雷珠单抗和康柏西普对分支静脉阻塞合并黄斑水肿BCVA、PLT及CMT的影响

刘竟慧,龚健杨

(安徽医科大学第一附属医院眼科, 安徽合肥236000)

视网膜分支静脉阻塞是除糖尿病视网膜病变外发病率较高的视网膜血管病变之一，该病病程较长，特别是对于缺血性患者，黄斑水肿是视网膜分支静脉水肿最常见的并发症之一，特别是颞侧视网膜分支静脉阻塞合并黄斑水肿是患者视功能下降的主要原因[1-2]。近年来多项研究结果显示血管内皮生长因子引起的血—视网膜屏障破坏是引起黄斑水肿的重要原因之一，雷珠单抗和康柏西普均为临床上常用的眼内抗血管内皮生长因子药物，可使血管内皮生长因子的生物活性失效，被用于多种原因所引起的黄斑水肿[3-5]。但对于上述两种药物对于视网膜分支动脉阻塞合并黄斑水肿疗效对比方面的研究较少，因此本研究选取最佳矫正视力(best-corrected visual acuity， BCVA)、平均光感受器层厚度(photoreceptor layer thickness，PLT)及黄斑区视网膜厚度(macular choroidal thickness,CMT)作为主要观察指标进行观察，以期为临床上对分支静脉阻塞合并黄斑水肿治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年6月至2018年5月在我院接受治疗的视网膜分支静脉阻塞合并黄斑水肿患者48例共48眼进行研究。纳入标准：①经BCVA、眼压、裂隙灯显微镜及荧光素眼底血管造影检查确诊，且均为单侧患病；②既往无眼底病变史；③患者神智清醒，可与医护人员进行正常交流；④患者已获知情同意。排除标准：①其他原因引起的黄斑水肿；②入组前接受过玻璃体腔内注射VEGF药物、激光治疗等其他疗法者；③合并心、肝、肾等重要脏器严重疾病患者；④凝血功能障碍者；⑤治疗药物过敏者。采用随机数字表法将患者分为2组，每组各24例，24眼。其中对照组男13例13眼；女11例11眼；年龄49～74岁，平均(58.91±6.98)岁；病变部位左眼15例，右眼9例。观察组男12例12眼；女12例12眼；年龄50～73岁，平均(58.61±6.85)岁；病变部位左眼13例，右眼11例。两组性别、年龄、病变部位等一般资料经统计均无显著性差异(P>0.05)。

1.2 方法

两组患者均由同一组具丰富临床经验的医护人员进行治疗。治疗前两组患者均给予0.5 %左氧氟沙星滴眼液(商品名：可乐必妥，由日本参天制药株式会社能登工厂生产，批准文号：国药准字J2010046)滴眼，4次/d，连续3 d。对照组患者给予雷珠单抗(商品名：诺适得，由瑞士诺华制药有限公司生产，批准文号：注册证号S20170003)玻璃体腔内注射，在注射前先以灭菌生理盐水对泪道进行冲洗，以0.05 %聚维酮碘液对结膜囊液进行冲洗，以盐酸奥布卡因滴眼液(商品名：倍诺喜，由日本参天制药株式会社能登工厂生产，批准文号：国药准字J20100128)进行表面麻醉，在手术眼颞下方角巩膜缘后3.5 mm处进针缓慢注入浓度未10 mg/mL的雷珠单抗0.05 mL，拔出针头后以棉签轻压穿刺口进行止血，注射完成后结膜囊用氧氟沙星眼药膏涂抹，术眼用消毒纱布遮盖1 d，术后给予0.5 %左氧氟沙星滴眼液滴眼4次/d，连续一周。观察组则采用康柏西普眼用注射液(商品名：郎沐，由成都康弘生物科技有限公司生产，批准文号：国药准字S20130012)玻璃体腔内注射，给药方式及剂量均同对照组。治疗后每月进行一次门诊随访。

1.3 评价指标

对比两组患者疗效、BCVA、PLT、CMT、舒适度及安全性。①疗效评价标准[6]：①显效：术后视力得到明显改善，黄斑水肿明显消退；有效：视力得到改善或不变，黄斑水肿有所消退，效果介于显效与无效之间；无效：视力未见提高或下降，黄斑水肿无明显变化甚至加重；②BCVA：治疗前及治疗后采用标准对数视力表对BCVA进行测量；③PLT、CMT值：治疗前及治疗后采用德国蔡司Cirrus HD-OCT光学相干断层扫描仪在512×128模式下以黄斑中心凹为中心行水平及垂直方向线性扫描，对直径1mm黄斑中心凹区视网膜厚度进行测量并计算CMT值及PLT值；④舒适度：治疗后6个月分别就眼疼、流泪、异物感造成不适感等进行测评，0级表示未见任何不适，1级表示偶有部分不适症状，2级表示长出现上述不适症状，3级表示持续性出现不适症状。⑤安全性评价：对比两组患者血常规、尿常规、便常规、肝肾功能与心电图检查结果，并对治疗期间出现的不良反应进行记录。

1.4 统计学方法

采用SPSS22.0统计学软件进行数据分析，计数资料采用卡方检验，计量资料组间比较采用t检验，等级资料对比采用秩和检验，均以P<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效对比

对照组总有效率为75.00 %，与观察组的87.50 %差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表1。

表1 两组患者疗效对比Tab.1 Comparison of curative effects between the two groups

2.2 两组患者治疗前后BCVA、PLT、CMT对比

治疗后两组患者CMT均明显下降，BCVA、PLT均明显上升(均P<0.05)，但两组患者资料前后对比差异均无统计学意义(P>0.05)。结果见表2。

表2 两组患者治疗前后BCVA、PLT、CMT对比Tab.2 Comparison of BCVA, PLT and CMT between the two groups before and after treatment

2.3 两组患者舒适度对比

两组患者舒适度对比差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表3。

表3 两组患者舒适度对比Tab.3 Comparison of comfort between the two groups

2.4 安全性评价

2组患者治疗期间血常规、尿常规、便常规、肝肾功能与心电图检查结果均未出现异常，对照组出现3例(12.50 %)不良反应，其中1例患者出现球结膜下出血，2例患者出现低眼压；观察组出现2例(8.33 %)不良反应，其中1例在注射1周后出现玻璃体后脱离，1例出现球结膜下出血，2组不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.223，P=0.637)。

3 讨论

黄斑水肿为视网膜分支静脉阻塞视力下降的主要原因，目前对于该病的治疗主要有两种常用的方法，黄斑格栅样激光光凝及玻璃体腔注药，激光治疗虽然对黄斑水肿效果明显但对于激光治疗后视力提高效果不显著，因此以玻璃体腔注药治疗较为常用，注入的药物多为糖皮质激素及抗血管内皮生长因子药物[7-10]。糖皮质激素具有较强的抗炎作用，同时还可降低血管内皮生长因子的表达水平，但有研究显示玻璃体腔内注射糖皮质激素有促进白内障及眼内压升高的风险[11-12]。研究结果显示血管内皮生长因子与白介素-6可能参与了黄斑水肿的发生与发展，是造成血—视网膜屏障破坏及视网膜毛细血管通透性增加的主要原因，因此抗血管内皮生长因子药物治疗为目前较为推荐的疗法[13-14]。

贝伐单抗是第一个在临床上推广使用的血管内皮生长因子抑制剂，但因为并不是眼科专科用药而逐渐被雷珠单抗所代替[15]。雷珠单抗具有与贝伐单抗相类似的结构与作用，为眼内使用抗血管内皮生长因子药物，具有较强的结合并抑制血管内皮生长因子所有的活性结构异构体及其讲解产物，并在视网膜全层完全渗透[16]。同时雷珠单抗与血管内皮生长因子亲和度较高，主要通过非特异性与所有活化形式的血管内皮生长因子结合，抑制其与受体相互作用而减少新生血管的生成[17]。

康柏西普为我国独立研发的抗血管内皮生长因子药物，该药物与血管内皮因子受体1、2均具有较高的亲和力而起到抑制血管内皮生长因子的作用。本研究结果显示：对照组总有效率为75.00 %，与观察组的87.50 %差异无统计学意义(P>0.05)，提示两种药物对于分支静脉阻塞合并黄斑水肿疗效相当。但雷珠单抗价格高昂，其治疗费用让大部分患者难以接受，康柏西普为我国自主知识产权的药物，其价格相比雷珠单抗有较大的优势[18]。动物模型研究结果显示视网膜静脉阻塞的病理组织检查时黄斑水肿外核层明显肿胀并液化坏死，同时还可引起视网膜光感受器层细胞的丢失而致功能障碍[19]。另有研究者对视网膜分支动脉阻塞合并黄斑水肿患者进行OCT检查及AO-SLO原型系统分析发现该类患者视锥细胞密度下降及其空间结构发生紊乱，提示黄斑水肿患者视力恢复程度与视网膜光感受器层完整性密切相关[20]。本研究结果显示：治疗后两组患者BCVA及CMT均明显下降，PLT均明显上升(均P<0.05)，但两组患者资料前后对比差异均无统计学意义(P>0.05)，与相关研究结果基本一致[21]，提示两种药物对于患者治疗后视力恢复具有较好的促进作用。两组患者舒适度对比方面差异无统计学意义，因此认为上述两种药物对于分支静脉阻塞合并黄斑水肿疗效相当，但因两种药物价格方面相差较大，康柏西普可作为分支静脉阻塞合并黄斑水肿患者治疗的新选择，特别是对于经济条件稍差的患者。不良反应方面：2组患者治疗期间血常规、尿常规、便常规、肝肾功能与心电图检查结果均未出现异常，对照组出现3例(12.50 %)不良反应，其中1例患者出现球结膜下出血，2例患者出现低眼压；观察组出现2例(8.33 %)不良反应，其中1例在注射1周后出现玻璃体后脱离，1例出现球结膜下出血。球结膜下出血者在15 d内均自行吸收，低眼压者则在5 d内自行恢复。

综上所述，康柏西普在治疗分支静脉阻塞合并黄斑水肿是疗效与雷珠单抗相当，两者均可明显改善BCVA、PLT及CMT。