早期持续腰大池引流联合尼莫地平对动脉瘤性蛛网膜下腔出血术后脑血管痉挛的影响

沈 育，徐春林，程小志，何星河，张 帅，陈 鑫

动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysms subarachnoid hemorrhage， aSAH)是因颅内动脉瘤破裂引起的神经外科急危重症，目前认为影响该病转归的主要因素包括直接损伤、再出血和脑血管痉挛(cerebral vasospasm， CVS)；2016年《中国动脉瘤性蛛网膜下腔出血诊疗指导规范》建议对明确诊断的aSAH患者及早行开颅或介入治疗，可降低再次出血风险并改善预后[1-2]。CVS是aSAH常见严重并发症，其发生率为23.02%～51.69%，可引起迟发性脑缺血并继发脑梗死、脑积水及脑疝等不良事件，故CVS防治是现阶段aSAH治疗需要解决的重点和难题[3-4]。早期腰大池持续引流是清除aSAH患者蛛网膜下腔积血及其代谢产物的有效方法，可减少患者并发症从而改善预后[5]。尼莫地平是临床常用钙离子拮抗剂，可通过血脑屏障并改善微循环，减少蛛网膜下腔出血患者CVS发生，同时还有助于缓解高血压和头痛等缺血症状[6]。本研究主要探讨早期持续腰大池引流联合尼莫地平对aSAH患者术后CVS发生情况的影响，旨在为提升aSAH治疗水平和改善预后提供参考依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1纳入和排除标准

1.1.1纳入标准：经计算机断层扫描(CT)等影像学检查证实为aSAH；首次发病且24 h内入院；发病48 h内行动脉瘤栓塞等血管内治疗；年龄30～80岁；患者或家属知晓本研究并签署同意书。本研究经我院伦理委员会批准同意。

1.1.2排除标准：伴严重系统性疾病；伴颅内感染、出血或肿瘤等疾病史；发病48 h后择期手术治疗者； Hunt-Hess分级Ⅴ级；依从性较差或中途自行出院者；临床资料保存不完整者。

1.2一般资料 选取2016年12月—2018年12月我院收治的aSAH患者87例为研究对象。根据治疗方案不同分为观察组46例和对照组41例。观察组男21例，女25例；年龄42～78(64.27±8.79)岁，发病时间1～23(7.04±2.16)h；Hunt-Hess分级[7]：Ⅱ级9例，Ⅲ级23例，Ⅳ级14例；Fisher分级：2级11例，3级17例，4级18例。对照组男23例，女18例；年龄46～75(62.93±8.45)岁；发病时间1～21 (6.83±2.09)h；Hunt-Hess分级：Ⅱ级10例，Ⅲ级19例，Ⅳ级12例；Fisher分级：2级8例，3级13例，4级20例。2组性别、年龄、分级比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3方法

1.3.1常规治疗：2组患者入院后完善相关检查，并于48 h内在全麻下采用颅内动脉瘤栓塞术或夹闭术进行干预，术后常规给予利尿脱水、升高血压、扩充血容量及预防上消化道出血等对症支持治疗，同时给予尼莫地平注射液(青岛金峰制药有限公司，国药准字：H20066308)50 ml加入生理盐水250 ml，静脉滴注，1/d，连续用药14 d，缓解血管痉挛。

1.3.2对照组：在一般治疗基础上根据患者具体情况进行单次或多次腰椎穿刺放出血性脑脊液，每次20～40 ml。

1.3.3观察组：在一般治疗基础上于腰椎3～4间隙或腰椎4～5间隙实施腰大池置管持续引流术，根据颅内压和引流速度调整引流管高度并控制脑脊液缓慢匀速滴出，引流量为200～350 ml/d，引流时间为7～10 d；至头颅CT显示蛛网膜下腔积血消失，脑脊液和血生化等指标基本恢复正常后拔除引流装置。期间如引流管堵塞发生堵塞可给予尿激酶1～2万U冲洗管道。2组均在治疗6个月时随访，评价疗效和预后。

1.4观察指标

1.4.1脑脊液红细胞计数：采集2组术后1、3、7和14 d脑脊液进行细胞学检查并记录红细胞数值。

1.4.2血清炎性因子：采集2组术后1、14 d晨起外周静脉血3 ml，3000 r/min离心10 min后取上清-80℃保存，采用ELISA法(北京晶美试剂公司)检测血管内皮生长因子(VEGF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白介素-8(IL-8)表达水平，所有操作严格按照说明书要求完成。

1.4.3CT灌注成像(CTP)参数：2组分别于术后第1、7 d采用Siemens Somatom definition CT扫描仪进行检查，扫描参数管电压80 kV、管电流250 mA，层厚10 mm，视野范围200 mm×200 mm，所用对比剂为碘帕醇(370 mg/ml)，将数据导入Syngo Neuro PBV软件进行分析处理，选择感兴趣区域计算脑血容量(CBV)、脑血流量(CBF)、对比剂达峰时间(TTP)及对比剂平均通过时间(MTT)等参数。

1.4.4并发症及预后评估：观察并记录2组术后颅内感染、脑积水[8]、CVS[9]及癫痫等并发症发生情况。采用Glasgow预后评分(GOS)[10]评估2组患者术后6个月时康复情况，得分为1～5分，其中4分和5分表示预后良好。

2 结果

2.1术后脑脊液红细胞计数比较 2组术后1、3、7、14 d脑脊液红细胞计数逐渐降低，差异有统计学意义(P<0.05)；且观察组术后3、7、14 d时脑脊液红细胞计数显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组aSAH患者术后脑脊液红细胞数值比较

注：对照组在常规治疗基础上酌情进行腰椎穿刺治疗，观察组在常规治疗基础上实施腰大池持续引流；aSAH为动脉瘤性蛛网膜下腔出血；与术后1 d比较，aP<0.05；与术后3 d比较，cP<0.05；与术后7 d比较，eP<0.05；与对照组比较，gP<0.05

2.2术后血清炎性因子水平比较 与术后1 d比较，2组术后14 d 血清VEGF、TNF-α和IL-8水平显著降低，且观察组上述指标低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组aSAH患者术后血清炎性因子水平比较

注：对照组在常规治疗基础上酌情进行腰椎穿刺治疗，观察组在常规治疗基础上实施腰大池持续引流；aSAH为动脉瘤性蛛网膜下腔出血，VEGF血管内皮生长因子，TNF-α肿瘤坏死因子-α，IL-8为白介素-8；与术后1 d比较，aP<0.05；与对照组比较，cP<0.05

2.3术后CTP参数比较 术后14 d，2组CTP参数中CBV和CBF明显降低，但观察组高于对照组(P<0.05)；TTP和MTT明显升高，但观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组aSAH患者术后CTP参数比较

注：对照组在常规治疗基础上酌情进行腰椎穿刺治疗，观察组在常规治疗基础上实施腰大池持续引流；aSAH为动脉瘤性蛛网膜下腔出血，CBV为脑血容量，CBF为脑血流量，TTP为对比剂达峰时间，MTT为对比剂平均通过时间；与术后1 d比较，aP<0.05；与对照组比较，cP<0.05

2.4术后并发症比较 观察组颅内感染、癫痫发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，观察组脑积水及CVS发生率均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.5GOS评分比较 术后6个月时，观察组GOS评分及总良好率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

3 讨论

颅内动脉瘤是因高血压、动脉粥样硬化或动脉炎等因素导致的颅内动脉血管壁异常膨隆，破裂出血时常表现为剧烈头痛、呕吐及意识障碍等典型症状，并可能造成严重预后不良[11]。既往文献报道，aSAH在蛛网膜下腔出血患者中占30.00%～83.99%，病死率达45%左右，且存活aSAH患者常遗留不同程度神经功能损害[9,12]。随着动脉瘤栓塞等介入治疗技术进步和材料发展，适应证范围不断推广，使颅内动脉瘤治疗水平明显提升，但CVS等并发症防治形势仍不容乐观[13]。

表4 2组aSAH患者术后并发症比较[例(%)]

注：对照组在常规治疗基础上酌情进行腰椎穿刺治疗，观察组在常规治疗基础上实施腰大池持续引流；aSAH为动脉瘤性蛛网膜下腔出血，CVS为脑血管痉挛；与对照组比较，aP<0.05

表5 2组aSAH患者术后6个月GOS评分比较[例(%)]

注：对照组在常规治疗基础上酌情进行腰椎穿刺治疗，观察组在常规治疗基础上实施腰大池持续引流；aSAH为动脉瘤性蛛网膜下腔出血，GOS评分为Glasgow预后评分；与对照组比较，aP<0.05

临床关于aSAH术后CVS的发生机制目前已基本达成共识：蛛网膜下腔积血中红细胞崩解可释放大量细胞因子、黏附分子及补体等各种炎性介质，激活炎性级联反应，并刺激脑膜和血管，造成CVS、脑积水及脑梗死等严重并发症[14]。钙离子超载是CVS发生基本环节和引起迟发性神经元死亡的重要原因。尼莫地平是二氢吡啶类钙离子拮抗剂，可透过血脑屏障并选择性作用于脑血管平滑肌，通过抑制L-型钙离子通道和激发Na+-K+-ATP酶活性两种途径降低胞内钙离子水平而阻止平滑肌收缩；同时尼莫地平还可调节钙离子相关神经元和脑血管受体作用来增强脑组织缺血耐受能力，减轻神经元功能损伤[15-16]。尼莫地平用于aSAH术后辅助治疗可一定程度防止CVS发生，但仍难以从根本上阻止蛛网膜下腔积血及其代谢产物造成的脑组织继发性免疫炎症损伤，实施腰椎穿刺或腰大池引流等措施快速减少脑脊液中红细胞数量，是预防CVS发生最有效的途径[17-18]。本研究结果显示，2组术后脑脊液红细胞数值均逐渐降低，且观察组术后3、7、14 d时脑脊液红细胞数值明显低于对照组，表明观察组脑脊液红细胞减少速度明显快于对照组，其原因可能为腰大池持续引流脑脊液每日引流量较大，从而刺激脉络膜形成新鲜脑脊液，产生稀释和冲洗血性脑脊液的作用，促进红细胞及代谢产物排出。

炎性反应在CVS发生过程中发挥重要作用，TNF-α和IL-8均是炎症反应重要诱导因子，可诱导巨噬细胞等炎性细胞透过血管内皮并向血管外膜聚集，刺激平滑肌细胞和血管壁增生，引起平滑肌挛缩和管腔狭窄，导致相应部位脑组织灌注不足，从而使VEGF代偿性释放增加[19]。本研究结果显示，2组术后14 d时血清VEGF、TNF-α和IL-8水平明显降低，且观察组明显低于对照组，表明两种治疗方案均可减少炎性因子释放，且观察组治疗方案更有利于促进血清炎性因子水平降低，其中尼莫地平通过抑制血管收缩而改善脑组织缺血症状，腰大池持续引流则促进脑脊液更新和红细胞排出。

CTP是评价脑血流动力学变化的可靠方法，可为CVS和脑缺血诊断提供定性和定量参考信息，当CVS发生时，病变血管支配区域CBV和CBF降低，TTP和MTT延长[20]。本研究结果显示，2组术后14 d时，CTP参数中CBV和CBF明显降低，且观察组明显高于对照组，TTP和MTT明显升高，且观察组明显低于对照组。证实腰大池持续引流联合尼莫地平用于aSAH术后治疗可改善微循环和脑组织灌注水平，对防止CVS发生具有重要意义。本研究中观察组脑积水和CVS发生率明显低于对照组，表明腰大池持续引流联合尼莫地平对防止aSAH术后并发症发生较腰椎穿刺联合尼莫地平具有明显优势；其主要原因为腰大池持续引流每日引流出的脑脊液量较大，可利用脑脊液自然循环加快蛛网膜下腔积血清除速度，减轻红细胞及其代谢产物对脑血管和脑组织的刺激损伤，减轻炎症反应，改善微循环和缺血缺氧状态，从而降低CVS发生率；可减轻血红蛋白分解产物和炎症反应造成蛛网膜下腔粘连，促进脑脊液循环和吸收，因此对防止脑积水发生也具有良好作用。此外，本研究2组患者随访6个月时预后情况显示，观察组GOS评分明显优于对照组，且预后良好率也具有明显优势，表明腰大池持续引流联合尼莫地平对改善患者预后具有积极作用，其原因与该组炎症反应减轻，微循环改善和并发症较少关系密切。

综上所述，腰大池持续引流联合尼莫地平用于aSAH术后治疗可促进脑脊液中红细胞清除和脑脊液循环，减轻炎症反应，改善微循环和脑组织灌注，减少CVS等并发症发生，改善患者预后。