原发性肾病综合征患者血清脂蛋白a、BMP-7水平变化及其与预后的相关性

李晓帆，周晓霜，李峻岭，赵海丹

原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome， PNS)是一种病因学未知且相对罕见的肾脏疾病，是儿童常见的原发性肾小球疾病，在成年人中也具有一定的发病率[1]。现阶段尚无PNS的特效治疗方法，环磷酰胺或糖皮质激素是临床上治疗PNS的主要药物，但仍有部分PNS患者无法缓解甚至复发，或对糖皮质激素产生依赖性、耐药性[2]。因此，分析PNS的发病机制和早期评估PNS患者的预后具有重要意义。血清脂蛋白a [lipoproteins a，Lp(a)]是一种由低密度脂蛋白样颗粒与特定的载脂蛋白(α)共价结合形成的一种蛋白分子，在动脉粥样硬化中具有重要作用[3]。骨形态发生蛋白-7(bone morphogenetic protein 7， BMP-7) 具有能刺激DNA合成和细胞复制的功能，在肾脏中发挥维持肾功能、保护肾脏的作用[4]。本研究主要分析PNS患者血清Lp(a)和BMP-7的表达意义及其与预后的关系。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2015年2月—2018年6月北京大学首钢医院收治的PNS患者76例作为PNS组，男46例，女30例；年龄27～73(45.74±4.58)岁；病程4～24(7.32±2.89)周。①纳入标准：年龄20～75岁；PNS患者为首次确诊者，其诊断符合PNS诊断标准[5]：尿蛋白>3.5 g/d；血浆白蛋白<30 g/L；出现水肿或血脂升高。纳入者均对本研究知情并签署同意书。②排除标准：合并严重心脑血管疾病；合并其他肾脏疾病；合并其他部位感染或恶性肿瘤；精神疾病患者；哺乳或妊娠期妇女。选择同期健康体检者50例作为对照组，男28例，女22例；年龄24～75(45.02±5.03)岁。2组性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究通过医院伦理委员会审批同意。

1.2治疗方法 PNS组接受糖皮质激素联合环磷酰胺标准化治疗：醋酸泼尼松龙片(上海信宜药厂有限公司，国药准字：H31020771)0.5 mg/(kg·d)，口服；达到临床缓解后将剂量调整至10 mg/d，并长期维持。环磷酰胺(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字：H32020857)750 mg/m2，静脉滴注，每月1次，并给予维生素B6注射液止吐，持续6个月，达到缓解后继续治疗3个月。此外，所有患者根据具体情况给予调节血脂、降低血压、保肝、保护胃黏膜及抗凝治疗，每隔1～2周判断疗效。

1.3检测指标及方法 PNS组患者入院时和治疗6个月后抽取外周静脉血15 ml，分别送检血肌酐(Scr)、尿素(BUN)和血清中Lp(a)、BMP-7的水平，试剂盒购自碧云天生物技术有限公司。检测PNS组患者24 h尿蛋白。

1.4疗效和预后 PNS组治疗后根据症状和血清指标，按照参考文献[5]评估疗效，分为完全缓解、部分缓解和未缓解。通过来院检查的方式进行随访，随访截止日期为2019年9月，分析复发情况。

2 结果

2.12组纳入者肾功能、血清Lp(a)和BMP-7水平比较 PNS组24 h尿蛋白、Scr、BUN、Lp(a)水平显著高于对照组，BMP-7水平显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组纳入者肾功能、血清Lp(a)和BMP-7水平比较

注：PNS组为PNS患者，对照组为健康体检者；PNS为原发性肾病综合征，Scr为血肌酐，BUN为尿素，Lp(a) 为血清脂蛋白a，BMP-7骨形态发生蛋白-7；与对照组比较，aP<0.05

2.2血清Lp(a)和BMP-7与肾功能的相关性分析 Lp(a)分别与PNS患者的24 h尿蛋白、Scr、BUN呈现正相关(P<0.01)；BMP-7分别与PNS患者的24 h尿蛋白、Scr、BUN呈现负相关(P<0.01)。见表2。

2.3不同临床疗效PNS患者治疗前后Lp(a)和BMP-7水平比较 76例PNS患者经标准化治疗后，完全缓解22例，部分缓解36例，未缓解18例。与治疗前相比，治疗后不同疗效PNS患者的血清Lp(a)降低而BMP-7升高(P<0.05)。完全缓解PNS患者治疗前和治疗后Lp(a)水平显著低于部分缓解和未缓解患者，BMP-7水平显著高于部分缓解和未缓解患者(P<0.05)。见表3。

2.4不同复发情况PNS患者治疗前后Lp(a)和BMP-7水平比较 本组共随访到PNS患者66例，其中复发31例。治疗前和治疗后未复发PNS患者的Lp(a)水平显著低于复发PNS患者，BMP-7水平显著高于PNS复发患者(P<0.05)。见表4。

表2 Lp(a)和BMP-7与PNS患者24 h尿蛋白、Scr、BUN的相关性分析

注：PNS为原发性肾病综合征，Scr为血肌酐，BUN为尿素，Lp(a) 血清脂蛋白a，BMP-7骨形态发生蛋白-7

表3 不同临床疗效的PNS患者治疗前后Lp(a)和BMP-7水平比较

注：PNS为原发性肾病综合征，Scr为血肌苷，BUN为尿素，Lp(a) 为血清脂蛋白a，BMP-7为骨形态发生蛋白-7；与治疗前比较，aP<0.05；与未缓解者比较，cP<0.05；与部分缓解比较，eP<0.05

表4 不同复发情况PNS患者治疗前后Lp(a)和BMP-7水平比较

注：PNS为原发性肾病综合征，Lp(a) 为血清脂蛋白a，BMP-7为骨形态发生蛋白-7；与治疗前比较，aP<0.05；与复发者比较，cP<0.05

3 讨论

PNS是一种常见的免疫性炎症性肾脏疾病，儿童PNS患者占70%～90%，是亚洲国家肾脏疾病患儿死亡的主要原因；目前其治疗手段仍以利尿、降压、卧床休息及对症治疗为主。部分PNS患者治疗后难以缓解，特别是由感染引起的PNS患者复发率高。PNS复发可能与以下因素有关：肾素-血管紧张素基因多态性，甲状腺功能亢进，T淋巴细胞亚群变化，促炎细胞因子分泌的失衡，外周血单核细胞受体亲和力改变、糖皮质激素异常等原因[6-8]。关于PNS预后不佳的分子机制不清，探究其发病机制，寻找可以反映临床预后的指标可有效解决以上问题。

Lp(a)是一种具有特异抗原性的因子，独立代谢，参与血栓和动脉粥样硬化的形成，并参与血管正常的微循环，1963年Berg最早发现并报道血清中Lp(a)。既往研究显示，高血压是引起肾脏损伤的因素之一，高血压患者血清中Lp(a)升高[9]。Lp(a)可由载脂蛋白A与低密度脂蛋白通过二硫键连接，促进动脉粥样硬化形成[10]，使肾小球动脉受损，影响肾小球滤过和肾小管重吸收功能，因此推测Lp(a)可能与PNS患者病情有关。文献报道，慢性肾小球病变相关的进行性肾纤维化是引起肾病综合征的机制之一，抗肾组织纤维化是近年治疗PNS的主要方向[11]。BMP-7隶属于转化生长因子-β超家族，在肾脏纤维化过程中具有抗纤维化和抗炎的特性[12]。BMP-7在正常成人肾脏的髓质小管、肾小球顶上皮细胞、足细胞和肾动脉外膜细胞中高表达；在糖尿病性肾病患者中，肾脏BMP-7的表达明显下调[13]。BMP-7的抗体会增加肾小管上皮细胞中纤连蛋白和胶原Ⅲ的表达，过表达BMP-7能抑制糖尿病性肾病期间的肾纤维化[14]，提示BMP-7在纤维化中的保护作用。但关于BMP-7在PNS中的表达特点和临床意义尚不清楚。本研究结果显示，PNS组24 h尿蛋白、Scr、BUN及Lp(a)水平高于对照组，BMP-7水平低于对照组；Lp(a)分别与24 h尿蛋白、Scr、BUN呈现正相关，BMP-7分别与24 h尿蛋白、Scr、BUN呈现负相关；提示PNS患者血清Lp(a)和BMP-7水平与肾功能密切相关，高水平的Lp(a)和低水平的BMP-7预示着PNS患者的肾功能更差。

为进一步分析Lp(a)和BMP-7与预后的关系，本研究对不同疗效和复发情况患者治疗前后的Lp(a)和BMP-7水平进行了比较；结果显示治疗后不同疗效的患者的血清Lp(a)降低而BMP-7升高；完全缓解PNS患者治疗前后的Lp(a)水平显著低于部分缓解和未缓解患者，BMP-7水平显著高于部分缓解和未缓解患者。复发PNS患者治疗前后的Lp(a)水平低于复发患者，BMP-7水平高于复发患者。Lp(a)可能与免疫炎性反应有关，狼疮性肾病综合征患者血清Lp(a)水平显著升高，并且与疾病严重程度有关[15]。在儿童PNS中，高水平的Lp(a)与机体的高炎性反应有关且具有高水平的Lp(a)的PNS患儿发展为终末期肾病的风险更高[16]。王冬梅等[17]报道，5期慢性肾病患者BMP-7的水平降低并且会提高颈动脉钙化的风险。杨雪[18]研究认为，在小儿PNS中，BMP-7水平显著降低并且可能与不良预后有关。对于糖尿病肾病患者，治疗后BMP-7水平升高，并且高水平的BMP-7与更优的临床疗效有关[19]。结合以上研究结果，提示高水平的Lp(a)和低水平的BMP-7提示着更差的预后和更高的复发风险，这可能是由于Lp(a)以及BMP-7与肾纤维化有关，而肾纤维化难以逆转，这可能是PNS患者预后不佳的原因，但是其具体意义和作用机制还需要进一步研究。

综上所述，在PNS患者中Lp(a)和水平升高而BMP-7降低，高水平的Lp(a)和低水平的BMP-7与PNS更差的预后有关。本研究入组患者较少且随访时间较短，关于Lp(a)和BMP-7在PNS中的意义及作用机制值得进一步研究。