小儿颅骨缺损修补材料的研究进展*

（内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院 神经外科，内蒙古 包头 014040）

众所周知，颅骨是人类头部最坚硬的部分，其主要作用是保护脑组织、维持颅内外正常生理压力。当小儿由于肿瘤、外伤等各种原因而不得已进行减压性颅骨切除术时，在生理方面，脑组织失去了天然的屏障，可能会造成局部组织膨出、脑脊液循环及脑血流动力学改变等一系列问题；从心理方面，失去颅骨的患儿势必会感觉到自己与周边健康儿童的不同，从而造成心理落差，影响患儿心理健康。为了解决这些问题，术后常规进行颅骨修补就显得十分必要，这不仅能维持患儿正常颅腔的生理结构及血流动力学，并且更有助于患儿重拾自信、健康成长。

1 小儿颅骨修补常用材料

1.1 自体骨

由于自体骨与缺损区颅骨边缘有着良好的骨整合能力，因此常被优先用于儿童颅骨的重建。自体骨的特殊优势包括：生物相容性高、骨传导好、抗感染和抗挤压能力强［1］。常见的自体骨通常来源于颅骨缺损部位的颅骨瓣、肋骨瓣和髂骨瓣。但使用自体骨移植也存在各种各样的缺点，包括可用材料的有限性、骨吸收和建模困难等。其中最常见的并发症是骨瓣的吸收。针对这一常见并发症，有研究者发现，冷冻保存的自体骨瓣作为颅骨修补术的材料是安全有效的，应用低温保存的自体骨瓣行颅骨修补术应在颅骨切除术后不超过1 年进行［2］。ROCQUE 等［3］研究发现在颅骨修补术中使用低温保存的骨瓣比使用常温保存的骨瓣骨吸收率更高，感染率更低。而FLANNERY 等［4］尝试将骨瓣植入腹部皮下，待颅骨修补术时取出，并且这种方式手术时间短，操作简单，并发症低。除了骨瓣保存方式对于并发症的影响，手术时机也会有一定的影响，PIEDRA等［5］在研究中发现延迟超过6 周的颅骨修补术骨再吸收明显增加。虽然自体骨移植有如此高的骨吸收率，但由于自体骨能与不断生长的颅骨融合在一起，所以自体骨移植依然是小儿颅骨修补术的首选。

1.2 异体骨

当颅骨缺损较大或供体骨不足时，则可考虑使用异体骨。使用异体骨进行颅骨修补最大的优点是可提供足够量的修补材料。新鲜冷冻的尸体骨骼可能是大面积颅骨缺损患者颅骨重建的理想材料选择，因为它提供了无限量的供体材料，并且其生物力学特性基本与自体骨一致。据报道，CANZI 等［6］通过使用异体骨成功的重建了2 例生长期患儿（13 个月女性和9 岁男性）的颅骨缺损，并且感染的风险很小。FU 等［7］对41 名患者（1～19 岁，平均7.35 岁）进行颅骨修补术，其中30 例患者使用异体骨［年龄（4.37±5.57）岁］，11 例使用自体骨［年龄（2.00±3.74）岁］，术后在长期随访中，体格检查和头颅CT 扫描发现两组均无颅骨生长受限。尽管异体骨可作为一种安全的替代方案，但是在修复的过程中也并不是没有缺点，其中最主要的缺点是免疫排斥，严重者甚至有可能二次手术。因此，对于异体骨，由于缺乏临床数据研究，需要更多的临床数据来证明其可用性以及对并发症的预防。

1.3 金属钛

金属钛也是颅骨修补术常用材料。钛具有质量轻、硬度强、耐热、射线透过度高、可塑性以及相对生物相容性好的特点［8］。随着目前计算机3D 打印技术的发展，使得钛板的塑形更加理想，可以对复杂的颅骨缺损进行精准的解剖学复位［9］。近来也有对钛网修补时机的研究，SHENG 等［10］通过对2006 年至2012 年使用钛网进行颅骨修补术的儿童患者（2～12 岁）进行回顾性分析，认为使用钛作为颅骨修补术材料适用于学龄期儿童患者（6～12 岁），而对于学龄前儿童（2～5 岁），建议延迟修复。但钛也有其缺点：骨整合能力低、成本高、较高的术后皮肤破溃和暴露风险。据报道，使用定制的3D 钛网来进行修补时，颅骨感染的发生率较低，但术后最主要的并发症是美容问题，例如钛网挤压变形以及皮瓣裂开，这种并发症的发生率高达55%［11］。MAQBOOL 等［12］通过研究钛网暴露的风险因素得出结论：术前放疗、游离皮瓣和软组织的萎缩会使钛网暴露的风险更大。同时也有学者报道了儿童钛网颅骨修补术后再次受到创伤导致钛网变形的案例［13］。因此，对于钛网，我们希望有更好的材料可以替代它。

1.4 聚甲基丙烯酸甲酯

聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate,PMMA）是一种易于获得的廉价聚合物，具有与骨相似的强度和生物相容性，但是PMMA 的骨整合能力有限。PMMA 通常被包装成粉末状，并根据需要进行聚合，在聚合4～6 min 内即可硬化为形状稳定的固体。其中需要注意的是，这种集合反应是放热的，可能会烧伤硬脑膜和周围组织。使用PMMA 行颅骨修补术最大的问题依然是感染，据报道，当使用PMMA 与鼻窦接触时感染率高达45.5%，而当不接触鼻窦时的感染率仅为1.9%［14］。同时BLUM 等［15］也通过对15 年期间使用PMMA行颅骨修补术的75 名儿童进行了长期随访，认为在大面积颅骨缺损、额窦受累或任何既往有感染史的患者中避免PMMA 进行颅骨修补术。总而言之，PMMA 是目前生物相容性最好的同种异体材料之一，并且远期预后良好，并发症发生率较其他材料相对较低［16］。因此，PMMA 是一种较为理想的小儿颅骨材料。

1.5 羟基磷灰石

羟基磷灰石（hydroxyapatite,HA）是人体骨骼的主要无机成分，目前用于颅骨修补的主要是HA复合材料，它能参与机体代谢，同时能刺激或诱导成骨细胞的增生，促进缺损组织的修复，并且随着时间的推移，部分材料可以被新生的自体骨所取代。另外因为它是一种合成材料，类似于骨骼和牙齿中存在的天然矿物，具有良好的生物相容性、骨传导性和较低的组织反应活性，但是这种材料需要繁琐的术中准备和较长的凝固时间。据报道，BEURIAT 等［17］成功的使用了HA 对30 例颅骨缺损的儿童患者（年龄从8 个月到16 岁不等，平均年龄为7 岁8 个月）进行修补，术后脑血流量均有所改善，并且没有发现并发症。FRASSANITO 等［18］通过使用HA 用于特定年龄组儿童（7～13 岁）的颅骨修补，发现7 岁以上的儿童修补的失败率与成人基本一致，因此可以认为使用HA 进行修补可作为一种安全有效的儿童颅骨修补方案。然而，由于其较高脆性，容易引起并发症［19］。针对这一问题，近年来，有研究将钛与HA 结合，有效的提高了HA 的强度，降低了其并发症的发生率［20］。目前用于颅骨修补的HA 与其他异种材料相比，具有良好的骨整合能力，并且不影响生长发育期的小儿颅骨和脑组织，因此HA 作为小儿颅骨修补的材料具有很大的潜力。

1.6 多孔聚乙烯MEDPOR

多孔聚乙烯MEDPOR 目前被认为是一种理想的异种材料，其中最主要的原因是多孔框架允许理论上的骨生长和血管化，并且血管化后的MEDPOR 感染发生率较低［21］。但是未血管化的MEDPOR 仍有较高的感染发生率，据报道，VOLLKOMMER 等［22］通过使用鼠巨噬细胞黏附在MEDPOR 上并植入小鼠体内，后将其处死后，对组织进行分析，并且利用实时PCR 技术评估炎性细胞的表达，发现所有动物均表现出异物反应和慢性炎症反应。为了降低感染的发生率，增快MEDPOR 的血管化是一种解决方案。LASCHKE等［23］研究发现局部应用巨噬细胞活化脂肽-2（macrophage-activating lipopeptide-2,MALP-2）可以有效刺激MEDPOR 的早期血管形成，而不会引起局部或全身副作用。也有学者提出使用玻连蛋白（vitronectin,VN）进行表面涂层来刺激MEDPOR的血管化会是一种很有前景的方法［24］。同时也有研究成功的使用了MEDPOR 重建小儿大面积颅骨缺损，并且早期疗效较好［25］。但是MEDPOR 也有其自身存在的问题，例如：MEDPOR 的骨传导能力有限［26］、易发生免疫反应、以及高昂的制作成本，这使得很多家庭难以接受。

1.7 聚醚醚酮

聚醚醚酮（polyetheretherketone,PEEK）是目前应用于儿童颅骨修补术的最新材料之一，是一种芳香族半晶聚合物，具有耐高温、射线透过度好、强度类似于皮质骨的材料。由于这种材料没有热传导从而降低了对脑组织热损伤风险，而且由于其易于操作，PEEK 被认为是一种理想的颅骨修补材料［27］。此外，它的低密度性质为颅骨缺损患者提供了更好的舒适度，尤其适合较大的缺损中［28］。然而，PEEK 与骨骼相容性差，也没有足够的孔洞提供软组织生长，最近的一项研究发现，当PEEK 间隙大于6 mm 时，颅骨修补术失败率明显增高［29］，因此，PEEK 依赖于与骨骼的紧密贴合。另外由于这种材料相对较新，无法获得大量队列的数据，有待于进一步临床实验研究。

1.8 骨组织工程的应用

骨组织工程（bone tissue engineering,BTE）是一种基于组织工程的骨再生研究，用于修复骨缺损。BTE 的有效组成部分主要依靠支架、种子细胞和生物因子的协调组合［30］。就不同支架及其优点大致可分为以下几类：①生物陶瓷-HA 或磷酸钙，它们具有良好的骨诱导能力和较强的抗压能力；②合成聚合物—各种具有良好生物降解性的大分子，为BTE 提供了足够多的人工合成材料；③胶原蛋白、纤维蛋白、透明质酸等天然高分子，具有极好的生物相容性，并且免疫反应轻微；④水凝胶-水合聚合物，这种材料在细胞和生长因子的传递间具有明显的活跃作用。其中天然衍生的聚合物由于其生物相容性好、成本低以及易加工性而受到广泛关注［31］。此外，选择合适的功能细胞作为种子细胞也是BTE 中必不可少的另一大因素，其中间充质干细胞一直是BTE 中种子细胞最重要的来源。间充质干细胞作为种子细胞，可以通过相对简单的过程大量产生，且具有较强的成骨分化潜能［32］。然而，生物活性因子也是不容忽视的重要因素之一，作为一种刺激细胞生长、迁移和分化的细胞因子，在BTE 中起着重要作用，它通过在骨再生过程中提供特定的调控从而起到对成骨细胞以及血管生成的的诱导作用［33］。遗憾的是，目前并没有关于BTE 在小儿颅骨缺损修补中的报道。但本课题组在先前的实验里通过使用致密的矿化胶原（nano-hydroxyapatite/collagen,nHAC）复合支架修补生长发育期的幼羊缺损模型，成功的促进了幼羊颅骨周围的二倍体层向内生长，并促进硬脑膜基质的成骨作用，同时生物降解作用逐渐增强，这为BTE 在小儿颅骨缺损的应用提供了理论支持［34-35］。

2 总结

小儿颅骨修补术有多种材料选择，理想的颅骨成形材料应具备以下特点：生物相容性好、成本低、易获得、适宜的硬度、骨整合能力好、感染风险低以及供区并发症低。每种材料都有其各自的优缺点［1，8，21，30］，见表1。

临床医生应当在具体情况中决定使用的最佳材料。对于自体骨而言，由于其更加符合自身骨整合和生长的情况，依然是小儿颅骨修补术的首选。而其他异种材料作为一种假体，易发生感染等各种并发症，并且这种假体将延续到小儿的整个生命过程中，因此应当谨慎使用。就目前看来，BTE 的应用为小儿颅骨缺损修补提供了很大的希望，未来将会是更好的选择［36］。相信随着医学事业的发展，会有更加适用的材料用来修补颅骨缺损。

表1 各种材料优缺点比较