TURBT+吉西他滨膀胱热灌注对高危非肌层浸润性膀胱癌的应用价值

刘安全， 李杰， 代苗英， 陈挺， 马登扬， 吴小芬

丽水市中心医院泌尿外科(浙江丽水 323000)

非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)是一种泌尿外科较为常见的恶性肿瘤，在新发膀胱癌患者中占75%～85%[1]，目前针对此类患者均以经尿道膀胱肿瘤切除手术(TURBT)+膀胱灌注等保留膀胱治疗方案为主[2-3]，但仍然无法完全避免肿瘤进展和复发，特别是高危NMIBC，治疗后复发风险更大[4]。探寻一种既安全又能保证效果的膀胱灌注药物，是高危NMIBC患者行TURBT治疗后康复的关键。吉西他滨是一种常见的膀胱灌注药物，其能够与体内代谢物进行特异性结合，优点为抗瘤谱广、无交叉耐药性及低毒性等[5-7]。有研究报道，选择膀胱热灌注可以使化疗药物的热动力学增强，将热疗与化疗结合，比常温灌注效果更好[8]。因此，为进一步证实吉西他滨膀胱常温灌注与热灌注，对高危NMIBC患者化疗的有效性及安全性，笔者开展了此研究，以期为今后临床工作提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择丽水市中心医院泌尿外科2013年1月至2015年12月期间收治的高危NMIBC患者160例。纳入标准：(1)术前通过膀胱镜和病理检查明确确诊；(2)肿瘤分期Ta/T1期，病理分级Ⅰ～Ⅲ级，且未发现转移；(3)符合TURBT手术指征；(4)未出现其他器官并发症；(5)患者知情同意。排除标准：(1)存在其他尿路并发症/尿路肿瘤；(2)合并精神类疾病/既往有精神病史，预计无法完成治疗及随访者；(3)对吉西他滨过敏；(4)治疗配合度不高者；(5)研究资料缺失者。按照治疗方法的不同分为A组84例，B组76例；其中A组男44例，女40例；年龄35～72岁，平均(58.57±9.02)岁；Ta期46例，T1期38例；肿瘤直径≤3 cm 51例，>3 cm 33例；首发51例，复发33例。B组男42例，女34例；年龄33～75岁，平均(58.14±8.34)岁；Ta期40例，T1期36例；肿瘤直径≤3 cm 45例，>3 cm 31例；首发48例，复发28例。两组患者基线资料对比差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法 两组患者均完善术前相关检查后行TURBT手术治疗，根据患者具体病情选择硬膜外麻醉/全身麻醉，取截石位，切除膀胱腔内肿瘤及其基底，达深肌层，切除范围离肿瘤边缘2 cm左右，术毕采用无菌生理盐水(加热至37℃左右)清洗膀胱，对取出的可疑组织进行活体组织检查，并将标本送病理科。

A组灌注方法：术后即刻给予吉西他滨膀胱热灌注。取1 000 mg吉西他滨(江苏豪森药业)溶入装有500 mL 0.9%氯化钠溶液的储液袋中，置入恒温箱加热至50℃备用(考虑连接管会衰减5～7℃左右)；患者采用平卧位，对会阴行常规消毒，留置三腔超滑抗菌导尿管，排净膀胱内尿液后连接体腔热灌注治疗仪(型号：BR-TRG-I，广州保瑞)，将治疗仪进水端与尿管中孔连接，出水端与侧孔连接，先向膀胱内注入约300 mL灌注液(患者感觉到尿意为佳)，将输出温度、流速分别设置为45℃、300 mL/min，给予循环灌注，治疗过程中可采用调节温度/流速的方式，确保灌注液温度维持在43℃左右，治疗完毕留下100 mL灌注液在患者膀胱内，让其自行排出。每次治疗2 h，1次/周，治疗8次后改成1次/月，总疗程为1年。

B灌注方法：术后即刻给予吉西他滨膀胱常温灌注。取1 000 mg吉西他滨溶入装有500 mL 0.9%氯化钠溶液的储液袋中，在常温状态在给予1次灌注，其余方法均与A组相同。

1.3 观察与评价 两组患者治疗完成后均进行为期2年的随访，每3个月进行1次血常规、尿常规、肝功能、肾功能、泌尿系超声及膀胱镜检等检查，1年之后为每6个月进行1次相关检查。一旦复发则结束随访。(1)对比两组患者治疗1年后的临床效果。完全缓解：肿瘤未见转移，且无残余，同时尿脱落细胞学检查结果为阴性；部分缓解：肿瘤未见转移，且肿块缩小50%及以上；疾病稳定：肿块体积无显著改变；进展：肿瘤出现转移或肿块体积变大[9]。(2)对比两组患者随访期间癌症复发情况(复发率及复发时间)、癌症复发进展情况(进展率及进展时间)。癌症复发：经病理活检再次发现膀胱癌病灶；癌症复发时间：行TURBT手术后至复发的时间；癌症复发进展：复发后肿瘤级别/肿瘤分期比治疗前更高；癌症复发进展时间：行TURBT手术后至癌症复发进展的时间。(3)记录两组患者相关不良反应情况。

2 结果

2.1 两组高危NMIBC患者治疗1年后的临床效果 A组患者治疗1年后临床效果显著优于B组，差异有统计学意义(Z=-2.870，P=0.004)。见表1。

表1 两组高危NMIBC患者治疗1年后的临床效果 例(%)

2.2 两组高危NMIBC患者癌症复发及复发进展情况对比 A组患者随访期间癌症复发率显著低于B组，复发时间及复发进展时间显著长于B组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。正常、复发及进展的病理情况对比见图1。

项目例数复发率[例(%)]复发时间(月)进展率[例(%)]进展时间(月)A组8410(11.90)16.08±4.113(3.57)20.61±6.74B组7619(25.00)14.36±3.144(5.26)18.28±6.172/t值4.6112.9900.0182.273P值0.0320.0030.8920.024

2.3 两组高危NMIBC患者不良反应情况对比 A组患者不良反应率显著低于B组，差异有统计学意义(2=7.211,P=0.007)。见表3。

3 讨论

因NMIBC具有高复发性，在行TURBT术后均需给予膀胱灌注长期化疗。既往多以丝裂霉素与卡介苗(BCG)等化疗药物为主，但大量研究证实丝裂霉素的化疗效果会受到很多因素的影响(如灌注时间、尿液pH值、药物粘度、稀释度等)，药物有效吸收量<30%[10]。BCG被作为中高危NMIBC TURBT术后膀胱灌注的金标准，不过其不良反应较多，易出现过敏、耐药等问题，最终导致治疗失败[11]。有报道提示，TURBT术后采用丝裂霉素与BCG膀胱灌注，1年内复发率最高可达61%，且有癌症进展的风险，特别是高危NMIBC患者[12]。因此，探寻一种安全有效的高危NMIBC TURBT术后膀胱灌注方案极为重要。

吉西他滨一种新型化疗药物，也是一种新的胞嘧啶核苷衍生物，其对细胞周期的抑制具有极高特异性，在进入细胞后能与RNA及DNA快速整合，对DNA合成的S细胞具有杀伤作用，且能有效阻断细胞G1向S期增殖；此外吉西他滨还具有毒副作用低、抗肿瘤谱广、机制独特等优点。在治疗方法方面，通常以吉西他滨膀胱常温灌注及热灌注为主，有学者发现，将灌注温度及循环灌注速度提高后并未增加任何风险，可使药物溶解浓度提高，有利于药物更好吸收[13]。而且热疗可使细胞内代谢发生改变，对癌细胞DNA造成损伤，最终促使其更快凋亡。另外，热疗还能将机体免疫应答激活，进行模拟发热，诱导热休克蛋白生成，激活自然杀伤细胞、T细胞及树突状细胞(也称DC细胞)，触发抗肿瘤免疫反应。总而言之，热灌注将化疗与局部热疗相联合，在对肿瘤细胞造成直接杀伤的同时，还能使药物对肿瘤细胞的抑制作用加强，再配合循环灌注的冲刷，进一步减少残余肿瘤细胞的黏附数量。而药物不良反应方面，朱金燕等[14]学者报道，化学性膀胱炎是吉西他滨化疗所致的主要不良反应，通常表现为尿频、尿急、尿痛及肉眼或镜下血尿，可能原因为吉西他滨刺激膀胱黏膜组织，导致膀胱黏膜出现化学性炎症而引发；其观察组为吉西他滨常温灌注，且针对的是非高危NMIBC患者，但2年复发率高达27.50%，而本研究使用常温灌注的对照组2年复发率也高达25.00%，由此可见吉西他滨常温灌注虽比其他药物(如羟基喜树碱等)常温灌注效果好，但仍不是最佳的治疗方式。本研究通过应用吉西他滨膀胱热灌注于高危NMIBC患者TURBT术后化疗中发现，吉西他滨膀胱热灌注显著提高了高危NMIBC患者的临床治疗效果，降低了癌症复发率，延缓了复发时间及复发进展时间，且不良反应比常温膀胱热灌注组更少。学者郭学敬等[15]报道也完全证实了吉西他滨膀胱热灌注，对降低高危NMIBC患者TURBT术后复发率及不良反应率的有效性，与本研究一致。此外，本研究吉西他滨膀胱热灌注的患者化疗不良反应主要为发热、尿频、血尿及尿频尿急并尿痛等，未发现严重不良反应，且经过采取相关措施(暂停灌注、对症治疗等)后改善明显，提示该治疗方案的安全性较高。

注：A：正常患者的病理；B：复发患者的病理；C：进展患者的病理(肌层浸润性膀胱癌)

图1高危NMIBC患者治疗后随访正常、复发及进展的病理图片(免疫组化,×400)

表3 两组高危NMIBC患者不良反应情况对比 例(%)

本研究存在的不足：(1)本研究为回顾性病例分析，具有一定局限性，可能会对结果造成一定影响；(2)纳入病例数量偏少，且均为我院收治的高危NMIBC手术患者，虽然获得了较为满意的结论，但还无法证实对所有高危NMIBC手术患者均使用；(3)癌症的复发和进展是一个长期的过程，本研究随访时间还是偏短，吉西他滨膀胱热灌注对患者的长远影响尚需进一步论证；(4)因为诸多条件限制，未对更多观察指标进行全面论证和充分分析，存在一定遗憾。下一步研究方向：计划着手申请一项国家级或省级课题，采用前瞻性、多中心、随机对照及大样本量等方式，进行2～5年的长期随访研究，以弥补本次研究存在的不足。

综上所述，TURBT+吉西他滨膀胱热灌注对高危NMIBC患者安全有效，且不良反应少，值得推荐。