新型冠状病毒肺炎患者血清学动态演变与病情的关系分析

占婷婷， 郑海鹏， 麦玉珍， 李文锋， 卓友光△

广州市第八人民医院 1神经内科， 2感染二科(广东广州 510440)

自2019年12月以来，湖北省武汉市陆续出现新型冠状病毒肺炎[1-2]。2020年2月1日,世界卫生组织正式命名为coronavirus disease 2019 (COVID-19)。根据“新型冠状病毒肺炎疫情实时大数据报告”查询，截至2020年2月26日13：09，全国累计确诊78 190例，死亡2 718例(3.5%)。近期，有关COVID-19的各方面研究不断涌现[3-5]。然而，这些研究主要描述患者的一般流行病学调查、临床表现和临床结果，对患者病情严重程度与各项指标的动态相关性尚不清楚。本研究将分析2020年1月20日至2月20日医院隔离病房一区(即重症病区)收治的40例COVID-19患者的临床特点，并探讨患者外周血中C反应蛋白、淋巴细胞数、嗜酸性粒细胞数、血小板数变化与COVID-19不同分型的动态相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究中40例确诊患者，年龄为18～90岁，男23例，女17例，分为普通型患者13例，重型患者16例和危重型患者11例。所有患者均符合诊断标准。按COVID-19确诊病例诊断标准《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》[6]：(1)流行病学史：①发病前14 d内有武汉市及周边地区，或其他有病例报告社区的旅行史或居住史；②发病前14 d内与新型冠状病毒感染者(核酸检测阳性者)有接触史；③发病前14 d内曾接触过来自武汉市及周边地区，或来自有病例报告社区的发热或有呼吸道症状的患者；④聚集性发病；(2)临床表现：①发热和(或)呼吸道症状；②具有上述新型冠状病毒肺炎影像学特征；③发病早期白细胞总数正常或降低，淋巴细胞计数减少。有流行病学史中的任何一条，且符合临床表现中任意2条；无明确流行病学史，符合临床表现中的3条，可诊断为疑似病例。患者纳入标准(同时具备以下病原学证据之一)：(1)实时荧光RT-PCR检测新型冠状病毒核酸阳性；(2)病毒基因测序，与已知的新型冠状病毒高度同源。排除标准：连续2次新型冠状病毒核酸检测阴性(采样时间至少间隔24 h)；胸部CT提示未见明确病毒性肺炎表现。

疾病严重程度的临床分型：确诊患者入院时均根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》[6]进行临床分型，具体如下：(1)轻型：临床症状轻微，影像学未见肺炎表现：(2)普通型：具有发热，呼吸道症状，影像学可见肺炎表现；(3)重型：符合下列任何一条：①出现气促,呼吸频率(RR)≥30 次/min；②静息状态下，指氧饱和度≤93%；③动脉氧分压(PaO2) /吸氧浓度(FiO2)≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；肺部影像显示24～48 h内病灶明显进展>50%者按重型管理；(4)危重型：符合以下情况之一：①出现呼吸衰竭，且需要机械通气；②出现休克；③合并其他器官功能衰竭需要 ICU 监护治疗。

1.2 检测方法 入院后, 反复多次清晨取空腹静脉血送检验科检查C反应蛋白和血常规, 选取入院后第1～3天、第5～7天、第10～14天3个时间点的结果，整个操作严格按规范进行。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件，两样本均值比较采用t检验，两个以上样本均值比较采用ANOVA方差分析；计数变量采用2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特点

2.1.1 一般情况 40例确诊患者年龄为25～90岁，中位数年龄为60岁，男23例(57.5%)，女17例(42.5%)；武汉输入30例(75%)，广州本地9例(22.5%)，其他1例(2.5%)；聚集性发病17例(42.5 %)，乘坐交通工具3例(7.5%)，散发20例(50%)；有基础疾病患者26例(65%)，其中患高血压14例，糖尿病7例，心脏疾病4例，慢性阻塞性肺疾病1例，呼吸睡眠暂停2例，肥胖2例，慢性肾功能不全1例，恶性肿瘤4例等。

2.1.2 症状和体征 40例确诊患者中发热34例(85%)，干咳32例(80%)，气促29例(72.5%)，乏力31例(77.5%)，腹泻10例(25%)，纳差17例(42.5%)，鼻塞、流涕3例(7.5%)，咽部不适4例(10%)，肌肉或关节酸痛6例(15%)，头痛6例(15%)等。

2.2 CT影像学检查分析 根据40例新COVID-19患者的CT影像学表现，总结较为典型的征象如下(图1)：(1)单肺叶磨玻璃影；(2)双肺弥漫磨玻璃影；(3)单肺叶斑片影；(4)双肺多发斑片影；(5)单肺叶实变影；(6)多发实变影、斑片影、支气管充气征。

部分患者CT影像呈如下(图2～3)动态改变：(1)早期：病变局限，呈斑片状、亚段或节段性磨玻璃影；(2)进展期：病灶增多、范围扩大，累及多个肺叶，部分病灶实变，磨玻璃影与实变影或条索影共存；(3)重症期：双肺弥漫性病变，少数呈“白肺”表现，实变影为主，合并磨玻璃影，多伴条索影，支气管充气征。

注：A:单肺叶磨玻璃影;B:双肺弥漫磨玻璃;C:单肺叶斑片影;D:多发斑片影;E:单肺叶实变影;F:多发实变影、斑片影、支气管充气征

图1COVID-19患者的CT影像学表现

注：A:2020年1月27日入院时胸部CT,显示左肺下叶见多发斑片状磨玻璃样密度影，部分实变；B：经抗病毒+对症支持治疗后11 d复查；C：治疗后14 d复查，左肺下叶病灶先加重实变，后病灶缩小、密度减低，呈淡磨玻璃影

图21例普通型患者治疗前后胸部CT表现

注：A：2020年1月22日入院时胸部CT，显示双肺弥漫淡磨玻璃影； B:经抗病毒+抗感染+激素+丙种球蛋白+对症支持治疗11 d后复查，见弥漫磨玻璃状稍高密度影及多发斑片状高密度影，双肺病灶密度较前明显增高

图31例危重型患者治疗前后胸部CT表现

2.3 外周血检测结果分析 在入院第1～3天，普通型、重型、危重型3组外周血中C反应蛋白、淋巴细胞数、嗜酸性粒细胞数及血小板数差异均无统计学意义(均P>0.05)；第5～7天，3组外周血中C反应蛋白、淋巴细胞数、嗜酸性粒细胞数、血小板数差异均有统计学意义(均P<0.05)，C反应蛋白是危重型组>重型组>普通型组，淋巴细胞数、嗜酸性粒细胞数、血小板数是危重型组<重型组<普通型组；第10～14天，3组外周血中C反应蛋白、淋巴细胞数、血小板数差异均有统计学意义(均P<0.05)，C反应蛋白是危重型组>重型组>普通型组，淋巴细胞数目、血小板数是危重型组<重型组<普通型组；嗜酸性粒细胞数差异无统计学意义(均P>0.05)。见表1～3。

项目普通型(n=13)重型(n=16)危重型(n=11)F值P值C反应蛋白(mg/L)20.333±15.21643.717±29.03335.558±27.6112.8280.072白细胞5.913±3.2984.806±1.6056.219±1.9991.3190.280中性粒细胞4.215±3.4153.513±1.5924.245±1.6270.4210.659淋巴细胞1.231±0.5620.969±0.3281.429±0.7782.2650.118嗜酸性粒细胞0.011±0.0210.010±0.0340.038±0.0442.4360.102血小板202.0±92.556160.5±57.574161.5±57.9851.4430.249

项目普通型(n=13)重型(n=15)危重型(n=11)F值P值C反应蛋白(mg/L)10.546±14.36726.368±22.63854.421±28.20711.266<0.001白细胞5.965±1.4037.878±1.80110.558±5.0856.9220.003中性粒细胞3.761±1.2446.052±1.7709.594±5.07811.561<0.001淋巴细胞1.670±0.6811.181±0.4030.592±0.25414.657<0.001嗜酸性粒细胞0.078±0.0540.079±0.0800.000 9±0.003 6.5570.004血小板275.444±87.498 292.267±75.046 155.454±60.8187.8010.002

项目普通型(n=9)重型(n=15)危重型(n=6)F值P值C反应蛋白(mg/L)10.268±22.27711.275±12.28799.308±47.75128.979<0.001白细胞6.264±1.1936.502±1.8378.510±2.7423.0040.066中性粒细胞3.761±1.0514.340±1.6357.583±2.6359.8880.001淋巴细胞1.853 3±0.626 1.517±0.4380.455±0.19316.668<0.001嗜酸性粒细胞0.125±0.0470.112±0.0480.065±0.0542.8570.075血小板275.444±60.897 287.438±80.891 116.333±43.86 10.829<0.001

3 讨论

冠状病毒(coronavirus)隶属于网巢病毒目(nidovirales)下的冠状病毒科(coronaviridae)，冠状病毒基因组为线性单股正链RNA。冠状病毒广泛存在于人类、其他哺乳动物和禽类中。在2019年以前，人们发现能引起人感染的冠状病毒有6种，2019年在中国武汉发现的冠状病毒是第7种被鉴定出的可引起人类感染的新型冠状病毒。目前，该病毒存在明确的人传人现象[7]。

在本研究中，我们分析了我院隔离病房一区(即重症病区)40例确诊COVID-19患者的临床资料，总结该疾病的临床特征：(1)大多数患者都有不同程度的发热，但部分重型及危重型患者无明显发热，绝大多数患者伴有干咳、少痰，绝大部分重型和危重型患者有气促，少数患者有鼻塞、流涕等上呼吸道症状，多数患者伴有乏力、纳差、腹泻等非呼吸系统症状。因而首诊医师需要高度重视非呼吸道症状的识别。普通型患者预后良好，但部分患者在病情稳定1周后，仍有加重至重型，甚至危重型可能，临床医师要警惕患者病情进一步加重的可能，尽早发现，尽早干预治疗，降低患者病情加重至重型甚至危重型的概率，降低病死率。(2)胸部CT：学者研究发现COVID-19具有一定较为特别的胸部CT表现，如早期为多发斑片状、磨玻璃状阴影[8-10]。本组很多患者具有典型的CT表现：早期呈单发或多发的斑片状磨玻璃影；进展期表现为病灶增多、范围扩大，磨玻璃影与实变影或条索影共存；重症期表现为双肺弥漫性病变，少数呈“白肺”表现，以实变影为主，合并磨玻璃影，多伴条索影以及支气管空气征。胸腔积液少见[6]。当临床医师遇到COVID-19患者时，若患者高分辨率CT具有上述较为典型的放射性改变，再结合病史和流行病学资料，对诊断COVID-19是很有帮助的。但是，COVID-19与其他病毒性肺炎的胸部CT改变类似，不具有特异性，很难与其他感染相鉴别[8]，胸部CT的改变常滞后于临床症状的改变，对病情进展的预测作用相对欠佳。

国家卫计委修订的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》中对该疾病进行临床分型，对我们临床工作具有很好的指导性。不同分型的患者预后差别大，普通型预后良好，重型中一部分患者治疗后病情逐渐好转，另一部分患者病情仍进一步加重至危重型。最近一项研究表明[11]，COVID-19的危重型患者的病死率是相当高的，进入ICU之后28 d的病死率超过50%。非幸存者的生存期很可能是在入住ICU后的1～2周内[11]。最近Guo等[12]回顾性分析病毒性肺炎患者的临床资料后，提出将淋巴细胞计数<0.8×109·L-1作为预测病毒性肺炎死亡风险模型(MuLBSTA score)的指标之一。

本研究中的40例确诊COVID-19患者，根据临床分型标准分为普通型、重型、危重型3组。入院后反复多次检测全部研究对象外周血中C反应蛋白、淋巴细胞数、嗜酸性粒细胞数及血小板数；随后选取入院第1～3天、第5～7天、第10～14天的数值，分别比较3个时间点，3组患者外周血中C反应蛋白、淋巴细胞数、嗜酸性粒细胞数及血小板数的差异。

本研究结果显示：(1)COVID-19患者在入院第1～3天，普通型、重型、危重型3组外周血中C反应蛋白、淋巴细胞数、嗜酸性粒细胞数及血小板数差异均无统计学意义(均P>0.05)；(2)第5～7天，3组外周血中C反应蛋白、淋巴细胞数、嗜酸性粒细胞数、血小板数差异均有统计学意义(均P<0.05)，C反应蛋白是危重型组>重型组>普通型组，淋巴细胞数、嗜酸性粒细胞数及血小板数是危重型组<重型组<普通型组；(3)第10～14天，3组外周血中C反应蛋白、淋巴细胞数、血小板数差异均有统计学意义(均P<0.05)，C反应蛋白是危重型组>重型组>普通型组，淋巴细胞数、血小板数是危重型组<重型组<普通型组；嗜酸性粒细胞数差异无统计学意义(均P>0.05)。

在本研究中，发现绝大多数重型及危重型COVID-19患者外周血中C反应蛋白升高，淋巴细胞数、嗜酸细胞数及血小板数降低，其中危重症患者各项指标异常更加明显。统计结果显示，在入院5 d后，不同分型患者，C反应蛋白升高、淋巴细胞数及血小板数下降程度与疾病严重程度有明显相关性，而在第1周，嗜酸性细胞数下降程度与疾病严重程度亦有相关性。

因此，我们认为在外周血中C反应蛋白升高、淋巴细胞数及血小板数下降，对患者病情加重有一定的提示作用，尤其第1周内，嗜酸性粒细胞数下降。我们推测，C反应蛋白、淋巴细胞、血小板参与了COVID-19的发生、发展过程，而嗜酸性粒细胞只参与了COVID-19早期的发生发展过程，这些可作为预测患者病情进展程度的参考指标，亦可作为治疗靶点(如特异性抗体等)。同时，希望能参与更深入的研究寻找可能的干预手段，降低患者由普通型转为重型，甚至危重型的概率，为临床上提高治愈率、降低病死率提供思路。