生物力学环境影响颈椎间盘置换术后异位骨化的研究进展

胡凌云，刘浩，孟阳，杨毅，修志刚，王贝宇，丁琛

(1.四川大学华西医院骨科，四川 成都 610041；2.川北医学院第二临床医学院，南充市中心医院骨科，四川 南充 637000；3.四川大学华西医院龙泉驿区第一人民医院影像科，四川 成都 610100)

由于人工颈椎间盘置换术(cervical disc arthroplasty，CDA)在缓解症状和/或神经功能改善的同时，具备保留节段活动、维持椎间盘高度、减轻邻近节段异常的生物应力以及预防邻近节段退变的理论优势，因此，CDA在过去十余年间被确立为治疗颈椎间盘退行性疾病(cervical degenerative disc disease，CDDD)的一种选择。目前，在治疗单节段或双节段CDDD中可作为前路颈椎间盘切除融合术的有效替换方案，显示出安全、满意的短中期、甚至长期效果[1-2]。

但是，作为CDA术后长期疗效的一个主要因素，异位骨化(heterotopic ossification，HO)的形成和发展极大影响了假体长期的活动功能，还会影响临床症状的改善[3-4]，甚至消除CDA对邻近节段的保护效应，与邻近节段退行性变密切相关[5-6]。关于报道CDA术后HO的发生率千差万别，且HO的确切病因仍不清楚。目前有研究提示颈椎内在生物力学状态或应力负荷可能与HO形成有关[3，7-10]，且有学者认为间盘假体类型[11]和手术技术[12-14]可能是影响HO形成和发展的最重要因素，而手术技术和间盘的动力学特点直接与CDA术后颈椎的生物力学环境相关。本文现重点围绕机械应力刺激及生物力学环境变化在HO形成中的作用、从生物力学角度探索预防或减少HO等方面加以综述。

1 CDA术后HO的特点及流行病学

与传统的HO被定义为骨骼系统外软组织内真骨的异常形成不完全相同，CDA术后的HO主要起源于椎体，位于间盘假体足印面的邻近区域，与肌肉等软组织的存在可能并无明显关联[3]，因此，有作者将其称作“椎旁骨化”[10]。除此之外，发生在四肢的HO在损伤6周以后其生长很少有继续增加[3]，但颈椎在CDA后其HO的持续生长的时间却更长[3，15-16]。

关于CDA术后HO的发生率在不同的报道中存在很大的差异，发生率从17.8%～96.2%不等[8，10]，有研究报道HO的发生率以及严重程度会随着时间延长而逐渐增加[6，10，16]，通过长期的临床随访观察，部分置换节段似乎会发生自发性融合，导致目标节段的活动度(range of motion，ROM)完全丧失[3，16]。同时，与HO相关的危险因素在不同的研究中也存在多样性和争议，目前这些有争议的危险因素包括年龄、性别、手术节段、融合与置换的混合结构、基因倾向、组织创伤、假体类型设计、自身退变以及非甾体类抗炎药等[3，11，13，17]。

2 机械载荷或应力刺激促进HO形成的基础研究

机械应力通过调节细胞信号和基因表达从而调控组织和机体的发育与形成，它是重要的导致生物学效应的细胞外刺激因子。广为共识的是骨的生长和重塑需要机械应力来调节[18]，机械应力是骨和软骨发生的重要调节因素。

Zhang等[19]的研究显示，肌腱起源的干细胞(tendon derived stem cells，TDSCs)在机械应力作用下发生成骨分化。Liu等[20]进一步阐明了机械张力可以Wnt 5a/Wnt 5b/JNK信号通路促进大鼠肌腱来源的干细胞向成骨方向分化。Shi等[21]用模拟在肌腱上的单轴机械张力去诱导大鼠TDSCs的分化情况，他们发现此机械张力可通过Wnt 5a-RhoA通路促进大鼠TDSCs的成骨分化。Iwasawa等[22]和Neve等[23]也证实机械应力通过内皮素-1的自分泌和/或旁分泌或骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)和Wnt信号促进了脊柱韧带细胞的骨化进程，在人类脊柱韧带的异位骨形成中扮演重要的病理生理作用。除此之外，机械应力刺激信号也参与到软骨内骨的形成和发展的过程中[24]。

因此，鉴于机械应力/载荷在骨及软骨形成中的重要调节作用，其可能在HO的发生与形成中发挥重要作用，而机械应力/载荷过大可能是引起HO的一个主要因素。Chen等[25]在对行跟腱切开术的SD大鼠的右下肢施加不同机械载荷的模型上进行跟腱术后HO形成的观察，他们发现低伸展机械载荷可以减轻或减弱HO的形成，而高伸展机械载荷可以加速或加重HO在体内的形成；并验证了哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)信号通路在HO形成中的作用，发现mTORC1的特异性抑制剂雷帕霉素可能是治疗钙化性肌腱病(以跟腱内异位骨化形成为特征)的潜在药物。

3 生物力学环境变化对CDA术后HO形成和发展的影响

植入间盘假体后势必会改变颈椎的生物力学环境，而且市面上的人工颈间盘假体有多种设计，植入后也能提供不同的颈椎运动和生物力学特性，从而影响颈椎的生物力学状态[9]。而由生物力学状态改变带来的机械应力刺激可能是导致CDA术后HO产生的重要原因，一些研究对此已有所披露。

Tian等[10]发现有椎旁骨化进展的病例在术后存在严重的脊柱功能节段单元(functional segmental unit，FSU)后凸，并且随访时可见间盘植入角度相较于术前也明显变得更后凸。作者推测这一术后生物力学环境的变化可能是椎旁骨化进展的原因。Suchomel等[16]认为假体的后凸姿态将导致的异常运动模式会慢性刺激周围组织、从而产生HO。Tu等[13]进一步证实了Bryan假体开口后凸的HO发生率明显高于开口前凸的病例，且前者假体ROM的丢失率也高于后者。

Lee等[15]发现年龄、性别、手术节段等因素都与HO的发生无显著相关，而推测HO的起源与脊柱退变中的骨赘或骨刺形成相关，并认为假体的生物力学特性可能是促成骨赘或骨刺形成的主要因素。Yi等[11]的研究也表明假体类型与HO的发生显著相关，例如ProDisc-C假体的限制性运动模式导致的板-骨界面应力集中是诱导HO产生的重要因素。因此，具有不同生物力学特性的假体类型很可能在HO的形成中占据重要地位。

Kim等[9]的研究较直接地反映了CDA术后颈椎生物力学状态的改变与HO的关系，他们对ProDisc-C置换的患者进行了5年的随访，发现在高级别HO组中其FSU的高度显著大于低级别HO组，且前者FSU的ROM也显著大于后者。为此，他们认为过度纠正间盘高度会诱导颈椎生物力学状态的改变，出现节段ROM增加、不稳定，这种高活动性诱导的局部不稳可能是高级别HO形成的原因，因为程度重的HO有利于生物力学不稳定的颈椎重新稳定。

Jin等[3]基于HO发生位置和形态特点来对HO分型(见图1)，并认为不同的机械应力因素参与构成了不同类型的HO。他们认为平移相关的机械因素(剪切力)是引起椎间隙前方牵张骨刺型HO(2型HO)形成的关键原因；认为椎间隙后方的终板型HO(1型HO)是在颈椎动态运动过程中由于不规则压缩载荷造成的无序骨重塑的结果，当中立位和过伸位其假体开口角前凸越大，就可能导致终板后半部分的压力载荷增加，从而促进此型HO的形成。

因此，从生物力学的观点来看，支持机械载荷在HO形成中的作用，假体姿态和假体类型等与生物力学相关的因素从长期来看可能比骨质暴露在HO的形成中更重要[3]。骨的微环境是通过骨重塑过程来达到稳定状态的，在假体植入后内在生物力学环境改变所带来的局部机械应力刺激可以导致假体足印面及其周围的皮质骨和松质骨发生微损伤，而微损伤会激活破骨细胞与成骨细胞的耦合作用、促进骨吸收和形成[8]，骨结构随之发生变化、促成HO的形成和发展。

4 机械载荷或应力刺激促进CDA术后HO形成的机制验证研究

根据Wolff’s定律，骨骼参与重塑的过程是籍此使骨骼质量适应新的功能需求。因此，骨骼不仅被视为是相对于其机械要求的最佳结构，而且具有相对于可替代机械要求而保持最佳结构布局的能力[26]。有较多研究采用计算机模拟骨重塑过程的研究去预测在应对机械载荷时椎骨在内部结构和外部形状如何发生适应性调整[26-27]。

先前的一些研究已开发了异位骨形成模型，并且适合机械应力刺激促成异位骨形成的病例。Rosenberg等[28]用二维计算机模型研究了机械应力因素在模拟跨股骨截肢的残端肢体异位骨形成中的作用，研究发现HO的形态特点可以通过调节载荷环境而复制出来。He等[27]也用二维有限元模型证实了腰椎间盘退行性变中骨赘形成是适应机械力学环境变化的一种骨重塑过程，指出如果存在有骨赘的骨结构适应机械力学环境达到稳定状态后，骨赘的生长则会终止。

a 1型HO(终板型) b 2型HO(牵张骨刺型) c 3型HO(泪滴型)

在机械应力载荷模拟CDA术后HO形成方面，Ganbat等[7]首先用二维有限元模型模拟出了CDA术后两种不同形态类型的HO形成。作者在压缩和剪切力的载荷下预测了两种明显不同类型的HO，而且其预测的HO形状、位置与临床观察的一致，此研究系首次用有限元模型及算法证实了CDA术后不同的机械载荷对HO发生的影响。Ganbat等[8]继续用三维有限元的CDA模型和骨重塑算法去研究机械载荷条件对CDA术后HO形成的影响，不但进一步模拟出了两种常见类型的HO，而且在模拟颈椎生理活动的不同载荷下预测了可能产生HO的位置、形状和体积，其与临床观察保持了较好的一致性(见图2～3)，得出机械应力载荷是促进CDA术后HO形成的结论。

a 压缩载荷为100 N b 前方剪切力为100 N a 1型HO b 2型HO

图2 压缩和剪切力载荷下模拟预测的HO 图3 HO的X线放射学特点

5 影响CDA术后颈椎内在生物力学环境的手术因素

CDA术后颈椎局部和整体的生物力学状态会出现不同程度的变化，而间盘植入的手术技术因素可能是影响其生物力学环境的重要因素。

Li等[29]分别在体内研究了不同程度增加的椎间高度对Prestige LP假体置换术后ROM的影响，他们发现适度增加椎间盘高度有利于维持一个较大的术后ROM，而椎间高度恢复不足则会限制术后假体的ROM；但是过度增加椎间高度可能会因为过度牵拉邻近关节囊、韧带和肌肉等软组织而限制ROM。Liu等[30]的体外研究证实不当地增加间盘高度会导致小关节重叠减少、间隙加大，可能出现小关节半脱位、甚至加速人工间盘的失效。另一个三维有限元研究则进一步显示与5 mm和6 mm间盘高度相比，7 mm高度的Prestige LP置换中其邻近间盘及小关节的应力明显增加，而置换节段的ROM和小关节应力则明显较小，但是上下板-骨界面的应力明显增大[31]。

颈椎曲度的变化也与生物力学环境和运动模式密切相关，并且在颈椎退变的进展中起重要作用[5]。先前的研究显示间盘植入角与假体ROM相关，手术中假体开口后凸或FSU后凸会导致异常的颈椎节段运动模式，如限制假体的ROM，并与术后HO的发生率有关[3，10，13，16]。由于CDA在术后其局部失状前凸趋向于丢失、加上大多数假体不具有主动纠正后凸的设计，因此可通过植入技术改进以达到改善后凸、维持节段前凸的目的[12，32]。但是，有研究显示过度地维持假体前凸开口、矫正局部前凸可能会引起假体前移，并限制假体的ROM[32]。因此，间盘植入角度的改变可能是颈椎内在生物力学环境的重要影响因素。

此外，术中钩椎关节[33]和后纵韧带的切除[34]也会对CDA术后颈椎的生物力学环境产生影响，关系着颈椎的活动范围、平衡及稳定性。

6 影响CDA术后颈椎内在生物力学环境的假体因素

不同的假体设计、不同的组件成分具备不同的颈椎动力学特点，从而与CDA术后颈椎的生物力学环境密切相关。Chen等[35]、Faizan等[36]以及Mo等[37]用三维有限元模型分析比较了不同设计假体的颈椎动力学特点，以及比较了在假体内部、板-骨界面、小关节、关节囊和主要韧带应力大小和分布上的不同特点；Choi等[38]还进一步比较分析了Bryan、Prodisc C和Mobi-C三种人工颈椎间盘假体置换术后假体动力学和假体移位的情况，发现非限制性多片颈椎间盘假体更有可能倾向于前移位和被挤出间盘间隙的风险，得出人工颈椎间盘在设计和材料成分特性上的差异会影响间盘植入后目标节段和邻近节段中的生物力学环境，造成不同的变化。

7 维持稳定的颈椎内在生物力学环境对预防或减少CDA术后HO的启示与展望

虽然HO的发生存在一系列相关的风险因素，但是部分研究者认为手术技术可能是影响HO的最重要的因素[12-14]，并可为外科医生所掌控以达到预防或减少HO的目的。鉴于生物力学环境变化在CDA术后HO形成中的影响和作用，虽然十分有必要开发出符合人体正常颈椎动力学特点的间盘假体，但是在当前还没有相应假体出现的情况下，如何通过改进手术技术、在手术中创造和维持一个稳定的、符合颈椎自然的内在生物力学环境才是目前可能减少或预防CDA术后HO发生、提高CDA术后远期临床和影像学效果的最重要的研究和努力方向。例如，在接近自然或术前椎间盘角度位置植入人工颈椎间盘假体可能才能达到或最大化实现其假体设计的最优活动功能和模式[39]，也可能才是符合颈椎内在生物力学状态的最佳植入方式，从而减少术后诸如HO等相关并发症。除此之外，颈椎每一个节段都应有其独特的生物力学特征，因此CDA手术操作方案还需个体化与具体化，需要分别针对每一病例和每一手术目的节段进行相应的手术技术细节上的调整，才能使植入后的相应节段达到最佳的生物力学环境，从而能使效果和功能最大化、相关并发症最小化。