血友病A患者关节置换术围手术期使用改良凝血因子Ⅷ替代方案的疗效观察

杨承源，鞠 昕，施卫东，杨惠林，林 俊，朱 晔

（苏州大学附属第一医院1.骨科；2.药学部，江苏 苏州 215006）

血友病A又称凝血因子Ⅷ缺乏症，是由凝血因子Ⅷ（Factor Ⅷ, FⅧ）基因突变引起的遗传性凝血障碍。血友病A的临床特征为出血倾向，大多数出血发生在关节内部和肌肉，关节出血的发生率为70%～80%，多见于踝关节、膝关节、肘关节等铰链关节，多轴关节如肩、腕、髋也可出现[1]。如果治疗不当，血友病A患者可能会出现关节和肌肉的反复出血，导致关节和肌肉的进行性破坏，最终出现肌肉萎缩、屈曲挛缩、关节畸形和血友病性关节病。终末期血友病性关节病可引起靶关节明显疼痛和功能障碍，严重影响患者的生活质量[2-3]。目前尚无疗效显著的治疗方案，主要是支持替代治疗，即外源性补充FⅧ。

关节置换术（total joint replacement, TJR）是目前治疗终末期血友病性关节病的主要方法[4-5]。然而，围手术期出血量过多，骨质量差，软组织挛缩，术后并发症如关节内血肿、伤口愈合不良和感染等的频繁发生，给外科医师带来巨大挑战[6]。研究发现，围手术期FⅧ替代治疗对血友病A患者TJR的成功起至关重要的作用[7-8]。FⅧ水平越高，关节内出血及术后感染发生率越低[9]。但一方面，发展中国家FⅧ来源有限，且价格昂贵，大量FⅧ替代治疗给患者带来沉重的经济负担。另一方面，大量的外源性FⅧ可能会刺激机体产生FⅧ抑制物[10]，这将给血友病A患者的治疗带来新的问题。

因此，我们对FⅧ替代方案提出改良方法，即在TJR围手术期减少FⅧ用量。本研究通过回顾性分析血友病A患者围手术期FⅧ用量、FⅧ水平、失血量、悬浮红细胞输血量、术后关节功能改善及并发症的发生情况，评价改良FⅧ替代方案用于血友病A患者TJR的安全性及疗效，为血友病患者TJR围手术期FⅧ用量提供新的参考标准。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析苏州大学附属第一医院骨科2010年1月—2016年12月收治的所有血友病A患者的住院资料，研究纳入行全髋或全膝关节置换的患者，行髋关节融合、膝关节融合及截肢的患者予以剔除。最终有7 例患者纳入研究，7 例患者围手术期均采用改良的FⅧ替代方案。所有患者均为男性，年龄26～63 岁，中位39 岁。其中4 例患者行全髋关节置换术（total hip arthroplasty, THA），3 例患者行全膝关节置换术（total knee arthroplasty,TKA），术后随访24～78 个月，中位66 个月。血友病的诊断和分类参照国际血栓与止血学会科学与标准化委员会的制定标准。患者体重53～75 kg，中位65 kg。1 例丙型肝炎病毒抗体阳性，1 例HIV抗体阳性。

1.2 改良替代方案及评估方法 世界血友病联合会（World Federation of Hemophilia, WFH）指南（2012）建议大手术前FⅧ水平维持在80%～100%，术后1～3 d维持在60%～80%，术后4～6 d维持在40%～60%，术后7～14 d维持在30%～50%。然而指南并未对髋膝关节置换围手术期的FⅧ替代方案进行详细描述。因此，我们以该指南为基础，探讨更适合髋膝关节置换围手术期的改良FⅧ替代方案，即根据指南推荐的范围尽量减少FⅧ的用量。我们的方案是术前FⅧ水平维持在70%～90%，术后1～3 d维持在50%～70%，术后4～6 d维持在30%～50%，术后7～14 d维持在20%～40%。

FⅧ用量（IU）＝(目标FⅧ水平%－实测FⅧ水平%)×体重（kg）×0.07×(1－血细胞比容)。

所有患者均进行详细的评估，包括凝血因子测定、抑制物筛选、血液病毒筛选、术前和术后影像学检查等。

采用STA Compact®分析仪（Stago，France）测定入院时、术前60 min及术后每日FⅧ浓度，所有患者均使用重组FⅧ注射液（泰邦生物）。当血红蛋白（hemoglobin, HGB）＜90 g/L时输注悬浮红细胞。患者均未接受围手术期预防性抗凝治疗。分别评估患者FⅧ用量、FⅧ水平、悬浮红细胞输血量、总失血量（total blood loss, TBL）、显性失血量（dominant blood loss, DBL）（DBL＝术中出血量＋创面引流量）、隐性失血量（hidden blood loss,HBL）（HBL＝TBL－DBL）、手术前后Harris髋关节评分（Harris hip score, HHS）、膝关节评分（Knee society score, KSS）。

其中TBL根据HGB估算，TBL（mL）＝1 000×HGB损失量/术前HGB浓度（g/L）。HGB损失量＝血容量×(术前HGB浓度－术后第5天HGB浓度)＋同种异体和自体HGB的总输注量（g）[11]。血容量（男，L）＝0.3669×身高3（m3）＋0.03219×体重（kg）＋0.6041[12]。1 单位悬浮红细胞含52 g HGB，1 单位自输红细胞含17 g HGB。

采用HHS评分评估THA患者手术前后的髋关节功能，采用KSS评分评估TKA患者手术前后的膝关节功能。

1.3 术后处理及随访安排 术后第1天行手术切口换药，若引流量＞50 mL则引流管推迟至术后第2天拔除。术后3 d开始指导患者床上进行功能锻炼，主要行髋膝关节主动屈伸锻炼，以及股四头肌肌力锻炼。术后1 周开始扶助行器起床活动，患肢逐步增加负重，至术后3 个月可逐步弃助行器行走。

术后1、3、6、9、12 个月门诊随访复查，1 年以后每半年复查一次，行患侧髋/膝关节X线片检查，以及患侧髋/膝关节功能评估。

2 结果

2.1 围手术期FⅧ用量及水平 所有患者术前1 h均接受FⅧ注射液输注。FⅧ术前用量48.6～55.6 IU/kg，中位数50.0 IU/kg。术前60 min FⅧ水平86%～136%，中位FⅧ水平为102%。所有患者术后均每日两次输注FⅧ注射液。FⅧ的总用量290.0～792.6 IU/kg，中位数458.5 IU/kg。术后第2、5、8天FⅧ水平分别为82.0%、70.0%、32.0%。（表1，图1）

表1 入组患者的临床资料Tab.1 Clinical data of patients

图1 围手术期FⅧ的用量及水平Fig.1 Perioperative FⅧ consumption and level

2.2 围手术期失血量 THA患者中位TBL、DBL、HBL分别为1 452 mL（范围：750～2 568 mL）、625 mL（范围：365～800 mL）、937 mL（范围：132～1 768 mL），TKA患者中位TBL、DBL、HBL分别为1 082 mL（范围：541～1 732 mL）、437 mL（范围：244～665 mL）、687 mL（范围：337～956 mL），提示THA组的失血量高于TKA组。（图2）

图2 THA和TKA患者DBL、HBL、TBLFig.2 Amount of DBL, HBL and TBL in THA and TKA groups

2.3 悬浮红细胞输血量及伤口愈合时间 7 例患者悬浮红细胞输血量0～5 U，中位数为2 U。伤口愈合时间13～42 d，中位数14 d。

2.4 术后关节功能评价 THA患者中位HHS评分由术前37 分（范围：30～43 分）提高到术后84 分（范围：80～90 分），TKA患者中位KSS评分由27 分（范围：20～33 分）提高到93 分（范围：90～95分）。（表1）

2.5 术后并发症情况 除1 例患者术后左膝出现血肿外，其余患者在围手术期及术后随访期均未出现并发症。

3 讨论

血友病A患者易出现关节内反复出血，导致滑膜肥厚、慢性滑膜炎和软骨进行性破坏，最终导致血友病性关节病。终末期血友病性关节病患者可出现明显的关节疼痛和功能丧失，最终需要手术治疗。自1966年以来，在包括FⅧ和FⅨ在内的临床药物的辅助治疗下，血友病患者实施TJR手术的安全性得到了保障，越来越多的晚期血友病性关节病患者受益于手术治疗[2,5]。Lee等[4]通过对21 例THA血友病患者的临床疗效评价，发现虽然术后3 例出现再出血和1 例发生进展性血友病性假性肿瘤，但是无骨水泥THA可以带给血友病性髋关节病患者10 年以上的疼痛缓解和功能改善。Goddard等[11]回顾57 例血友病患者70 侧TKA的结果，以感染和无菌性松动为终点，发现20 年生存率为94.0%。他们建议在TKA围手术期对血友病患者进行凝血因子输注，可显著降低并发症的发生，达到与非血友病人群相当的治疗效果。

目前，临床上血友病A围手术期FⅧ替代方案多依据WFH指南（2012）提出的替代方案。我们在其基础上进行了改良，适当降低围手术期各个阶段FⅧ水平。目的是期待在保证围手术期安全的前提下，降低FⅧ的用量，减少产生FⅧ抑制物的风险，达到类似的治疗效果。本研究中，我们回顾性分析了7 例接受TJR治疗的血友病A患者，均采用改良FⅧ替代方案，结果显示7 例患者关节功能均得到明显恢复，生活质量明显提高。

血友病性髋关节病的发病机制与膝关节病相似。然而，前者的发生率远低于后者[2,8,12]。本研究中，髋关节的病例多于膝关节的病例。一方面，由于有些膝关节的患者关节破坏严重，失去行全膝关节置换的条件，最终选择了关节融合或截肢；另一方面，由于本研究的病例数较少，可能出现与整体发病率不相符的情况。本研究中，受益于改良的FⅧ替代方案，THA患者的HHS中位数由术前37 分提高到术后84 分，TKA患者的KSS由27 分提高到93 分。THA组出血量相对高于TKA组。Wang等[2]研究发现，在接受TKA治疗的血友病性关节炎患者中，83%的KSS的结果为良或优，而在接受THA治疗的血友病性关节炎患者中，只有31%的HHS结果为良或优。Lee等[4]研究显示，THA患者的HHS从术前57 分提高到术后94 分，经过10 年的随访，患者髋关节的屈曲活动度从68.4°进一步提高到90.5°。Li等[8]分别对44 例TKA患者（63 膝）和25 例THA患者（30 髋）的结果进行了评估，发现目标膝关节的KSS评分和髋关节的HHS评分从术前的52 分和26 分提高到术后的86 分和87 分。Moore等[5]进行了一项Meta分析，共分析254 例血友病患者的336 个TKA，结果发现膝关节KSS评分平均提高13.5 分。尽管不同的研究提示症状的改善程度不同，但THA和TKA均被证实可明显提高晚期血友病性关节病患者目标关节的功能评分。

TBL是接受TJR治疗的血友病患者的主要关注点，包括DBL和HBL。在本研究中，接受THA治疗的患者的出血量相对高于接受TKA治疗的患者。THA组HBL、DBL中位数分别为937 mL（范围：132～1 768 mL）、625 mL（范围：365～800 mL），TKA组HBL、DBL中位数分别为687 mL（范围：337～956 mL）、437 mL（范围：244～665 mL）。Zhai等[7]的报道指出，对于接受THA治疗的血友病患者，HBL明显大于DBL，HBL和DBL的平均值分别为2 110 mL和1 435 mL。DBL包括术中出血、创面引流等，越来越受到人们的重视。本研究中4 例患者输注2 U悬浮红细胞，1 例患者输注5 U悬浮红细胞，另外2 例患者未输血。本研究中每个患者的出血量存在显著差异，这可能是由于每个入组患者的FⅧ水平和病变严重程度不同造成的。与非血友病患者TJR输血量相比，采用改良的FⅧ替代方案，血友病患者的红细胞输血量没有显著差异[11,13]。

大量输注FⅧ可显著增加血友病A患者产生FⅧ抑制物的风险。FⅧ抑制物在10%～30%的严重血友病A患者中为阳性，可导致危及生命的出血事件，并影响手术的顺利进行[3]。对于低滴度抑制物（＜5 BU）患者，应用相对高剂量的FⅧ可中和抑制物，并有可能终止反复出血。然而，对于那些高滴度抑制物（＞5 BU）的患者，FⅧ替代方案远没有那么有效[3,6]。在本研究中，患者在围手术期特定FⅧ替代方案下均出现较低水平的FⅧ抑制物（0.5～2 BU），很大程度上促进了手术的成功。

与非血友病人群相比，血友病患者TJR术后出现并发症的风险增加，包括关节内血肿、凝血因子抑制物的产生、感染和假体松动等[2,6,12]。本研究中1 例患者在接受TKA治疗30 d后出现膝关节血肿，经血肿清除和植皮后治愈。据报道，TJR后血友病患者的感染率为0%～25%，中位数为9%[6,12]。本研究中无一例患者发生术后感染，可能与入组患者人数较少有关。此外，所有入组患者FⅧ抑制物水平均较低，且长期随访未发现假体松动。因此，我们认为TJR在围手术期使用改良的FⅧ替代方案可减少术后并发症的发生。

综上所述，在改良的围手术期FⅧ替代方案下，TJR对终末期血友病性关节病是安全有效的。然而，由于入组的患者较少，未来需要纳入更多的患者进行前瞻性研究，以进一步评估改良的FⅧ替代方案用于TJR的安全性和有效性。