ⅠA期非小细胞肺癌术后复发的临床预测模型建立

徐珅杰，李 洁，王 翎，张振蔚

（苏州大学附属第一医院全科医学科，江苏 苏州 215006）

当前，原发性肺癌（以下简称肺癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一，也是全世界导致癌症相关死亡的主要癌症之一。即使ⅠA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后的5 年生存率也仅为75%[1]，这表明除了肺癌的分期以外还有影响其预后的其他因素存在。

国内外指南明确指出手术切除是治疗ⅠA期NSCLC的首选治疗方法，然而，该期患者术后复发率约为20%[2]。目前，许多研究已经报道一些临床因素与早期肺癌的生存率相关，如患者性别、家族史、肿瘤组织类型、手术方式、术前CEA等[3-6]。本研究针对ⅠA期NSCLC术后建立一种具有临床适用性的预后模型，可计算其5 年无复发生存率，并且可为选择临床治疗方案提供依据，从而指导临床的个体化规范化治疗，改善肺癌预后、提高生存率。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2008年1月—2012年11月，至苏州各大医院就诊，行手术切除并且经病理确诊为ⅠA期NSCLC患者，共471 例。均采用电话随访方式。排除标准：(1)缺乏完整临床信息资料；(2)随访过程中若未进行影像学检查者；(3)术后未作病理标本；(4)术前已行放化疗等抗肿瘤治疗。回顾性收集以下临床资料：年龄、性别、吸烟史、肿瘤家族史、手术时间、肿瘤位置、手术方式、肿瘤大小、肿瘤病理组织类型、分化程度、术前中性粒细胞淋巴细胞比值（NLR）、术前CEA、复发时间。

1.2 统计学方法 使用Kaplan-Meier生存分析方法统计患者5 年无复发生存率，使用Log-rank方法分析各因素的生存率差异。采用COX比例风险模型进行单因素及多因素分析，在多因素分析中将P＜0.05者确定为独立危险因素。在COX回归模型的基础上建立一个包括独立影响因素的5 年无复发生存率的列线图。最后运用C-index、ROC曲线评估预后模型准确性。

2 结果

根据纳入标准及排除标准，收集的471 例患者均符合。男性316 例（67.1%），女性155例（32.9%），年龄27～81 岁（中位年龄60 岁）。行肺叶切除术患者210 例（44.6%），楔形切除术233 例（49.5%），肿瘤切除术28 例（5.9%），详细临床特征见表1。手术切除5 年后疾病复发90 例（19.1%），均由影像学特征诊断。

表1 471 例ⅠA期NSCLC患者的临床特征Tab.1 Clinical characteristics of 471 patients with stage ⅠA non-small cell lung cancer

单因素分析显示，以下临床因素对5 年无复发生存率的影响差异有统计学意义：性别（P＝0.001），年龄（P＜0.001），术前NLR（P＜0.001）、术前血清CEA水平（P＝0.004），分化程度（P＜0.05）、T分期（P＜0.05）。见表2。

多因素分析显示，年龄（P＜0.001）、T分期（P＜0.05）、术前NLR（P＝0.011）、术前CEA（P＝0.023）、分化程度（P＜0.05）是ⅠA期NSCLC复发的独立影响因素。见表2。6项独立影响因子的Kaplan-Meier生存曲线见图1。

图1 年龄，T分期，术前血清CEA，分化程度，术前NLR的Kaplan-Meier生存曲线Fig.1 Kaplan-Meier survival curve of patients according to age, T-stage, pre-operation CEA, differentiation, preoperative NLR

表2 471 例ⅠA期NSCLC患者术后复发预测因素的单因素及多因素分析结果Tab.2 Univariate and multivariate analysis results of 471 patients with stage ⅠA non-small cell lung cancer

在COX回归模型的基础上，建立一个列线图计算5 年无复发生存率，见图2。例如，年龄为50 岁（10 分），肿瘤直径为1.5 cm（25 分），术前NLR为1.87（98 分），术前CEA 1.4 ng/mL（32 分），低分化（0 分）的患者，术后5 年无复发生存率预计在30%～40%（总分165）。校正曲线表明，5 年无复发生存率的预计值曲线接近参考线，见图3。该模型的C-index值为0.69，表明此预测模型能够准确预测患者的5 年无复发生存率。

图2 根据ⅠA期NSCLC术后复发预测因素建立的列线图模型Fig.2 A nomogram model based on predictive factors for postoperative recurrence of stage ⅠA non-small cell lung cancer

图3 列线图预测ⅠA期NSCLC术后5 年无复发生存率的校正曲线Fig.3 The correction curve of the nomogram predicting 5-year recurrence-free survival rate of patients with stage ⅠA nonsmall cell lung cancer

3 讨论

对于肺癌患者，TNM分期系统一直是预后及选择治疗方案的基石，但同是处于ⅠA期的患者，其复发时间及预后生存却是不同的。根据国际抗癌联盟（UICC）第8版分期[7]，在ⅠA期NSCLC中，唯一能被用来预测预后的是T分期（T1a/T1b/T1c），随着T分期，肿瘤复发率也增加（20%，30%，34%），并且增加了死亡和远处转移的风险，在本研究中肿瘤大小也是影响预后的独立危险因素[1]。然而，肿瘤原发病灶（T）单独预测无复发生存率的准确性并不令我们满意。当使用含有5个独立影响因素的预测模型时，C-index增加到0.69，这说明这些因素对目前的分期系统有一定的价值。

现已证实在肿瘤微环境中，炎症细胞对肿瘤进展有重要的影响[8]，近年来，越来越多的学者研究术前NLR对NSCLC患者预后的影响。Tomita等[9]研究了手术切除后NSCLC患者中术前NLR与预后的关系，单因素分析中，高NLR组5 年生存率为47.06%，低NLR组5 年生存率为67.84%，高NLR组5 年生存率显著低于低NLR组，多因素研究表明术前NLR是一个独立的预后影响因素（95%CI：1.0472～1.5738，P＝0.0173），他们认为宿主抗肿瘤免疫反应过程以淋巴细胞为主，淋巴细胞相对减少的患者免疫反应低下，从而增加了肿瘤侵袭的可能性，另一方面血液循环中的中性粒细胞含有并分泌大量的血管内皮生长因子，促进肿瘤的生长，术前NLR能够反映抗肿瘤免疫状态与促进肿瘤生长状态之间的平衡。本研究中根据平均值及ROC曲线计算出NLR的临界值为2.5，本研究进一步表明术前NLR是ⅠA期NSCLC的5年无复发生存率的独立预后因素（HR＝0.71，95%CI：0.56～0.88，P＝0.011），而且术前NLR是预测模型中影响最大的临床变量之一。

Hung等[3]研究发现Ⅰ期NSCLC患者病理类型中非鳞癌患者远处复发率更高（P＝0.006），Wu等[4]也发现腺癌比非腺癌患者肿瘤复发率高（HR＝2.07），也因为鳞癌与腺癌不仅生物行为方面不同且分子特征不同。也有文献按鳞癌和非鳞癌分类，结果差异无统计学意义[10]。本研究结果将病理类型分为鳞癌、腺癌及其他类型。这三组的5 年无复发生存率差异无统计学意义，关于病理类型与ⅠA期术后NSCLC预后的关系还需进一步探索。

解剖性肺叶切除术是早中期肺癌的主要治疗手段，然而对于ⅠA期NSCLC的手术方式一直存在争议，以往肺叶切除术是外科医师手术治疗的金标准[11]，近年一些临床证据对于较小的早期NSCLC楔形切除或肺段切除术创伤小，保留残余肺功能，尤其是FEV1，还可减少手术的并发症的发生率以及死亡率[12]。本研究44.6%患者选择肺叶切除术，55.4%接受楔形切除或肺段切除术，研究结果提示手术方式并未对ⅠA期NSCLC的5 年无复发生存率有影响，与现有的部分研究结果不同[13]，可能与手术方式的选择是基于患者个体情况如合并症不同、家属意愿及病人耐受程度等综合情况而决定的有关。

肿瘤的分化程度为肿瘤的侵袭性提供重要信息，并且与肿瘤复发密切相关，本研究表明肿瘤分化程度是影响预后的独立因素。

基于之前的研究，将血清CEA水平预测复发率最佳截断值定为2.5 ng/mL，本研究也选择该值[5]。也有研究报道男性及吸烟史为预后影响因素[8]。在本研究中的单因素分析，性别及吸烟史与5 年无复发生存率有关，然而这三个临床变量并不是影响预后的独立因素，原因可能为这些因素通过调节其他因素，进而影响ⅠA期NSCLC的预后。

目前对于手术完全切除后的ⅠA期NSCLC患者是否需要辅助治疗仍存在争议。一项荟萃分析显示，口服优福定使ⅠA期中T1b分期患者生存率提高，但对于T1a分期患者并不获益[14]。另外，Tsuchiya等[2]的研究结果表示脉管浸润的ⅠA期NSCLC患者术后进行辅助化疗可获益。国内中医药对肿瘤的认识具有两千多年的历史，中国中医科学院以手术后Ⅰ-ⅢA期NSCLC为研究对象，研究结果显示采用扶正培本为主的中药（参一胶囊、益肺清化膏）辅助治疗，可以明显改善患者临床症状及生存质量，还能延长患者生存时间[15]。因此，ⅠA期NSCLC患者是具有异质性的一组人群，本研究建立一个含有5个预测因素的临床预测模型，能够计算ⅠA期NSCLC患者术后5 年无复发生存率，临床医生可以将这些患者复发风险进行分组并且帮助选择合理的治疗方案，如术后密切随访、采用扶正培本为主的中药、辅助化疗等。

虽然本文为回顾性研究，但是为治疗策略的制订和进一步前瞻性研究设计提供了重要的参考依据。ⅠA期NSCLC患者是一组具有不同复发风险的人群，我们建立5 年无复发生存率预测模型将患者分为不同的预后组别，进而指导选择适当的术后管理策略，使患者得到更大的生存获益。