多发性骨髓瘤继发急性B 淋巴细胞白血病缓解后骨髓瘤复发1例报道

郭孟乔，龚胜蓝，张春玲，张悦晟，程 辉，杨建民，唐古生

（海军军医大学第一附属医院血液科实验室，上海 200433）

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞恶性克隆增殖性疾病，好发于50～70岁人群，发病率为3/10万[1]。近年来，随着细胞遗传学、分子生物学等技术的不断发展，MM已成为治疗进展最多，预后改善最为显著的一种肿瘤[2]。随着MM患者生存期的不断延长，MM的远期并发症也相对增多，其中第二原发肿瘤（second primary malignancy，SPM）又被称为治疗相关性肿瘤，逐渐成为临床医师们在MM诊疗中的一个关注点。海军军医大学第一附属医院收治1例罕见MM继发急性B淋巴细胞白血病（acute B lymphoblastic leukemia，B-ALL）缓解后骨髓瘤复发患者。

1 病例资料

患者，女，51岁，2004年4月无明显诱因出现头晕、乏力，伴发热，体温39℃。血常规检查：白细胞计数4.4×109/L，红细胞计数1.87×1012/L，血红蛋白58 g/L，血小板计数180×109/L；肝功能检查：总蛋白94 g/L，球蛋白57 g/L，IgG 45.9 g/L，β2-微球蛋白4.32 mg/L；免疫固定电泳：IgG λ型。X线检查：头颅顶骨、额骨有穿凿样缺损。外院骨髓细胞形态学检查结果示异常浆细胞占24%，确诊为MM ⅢA（IgG型），见图1（a）。

患者于2004年7月转入海军军医大学第一附属医院。给予4个疗程长春酰胺1 mg、阿霉素20 mg、地塞米松40 mg方案治疗。2004年12月复查骨髓细胞形态学检查结果示未缓解，骨髓瘤细胞占68%。后改用长春酰胺1 mg、美法仑12 mg、环磷酰胺400 mg、地塞米松20 mg方案化疗2个疗程，化疗间歇加用沙利度胺。2005年2月骨髓细胞形态学检查结果示缓解，尿本周蛋白阴性，免疫固定电泳阴性。此后，口服沙利度胺维持治疗，3年后自主停药，期间多次骨髓细胞形态学检查结果示完全缓解，免疫固定电泳均为阴性。2012年12月患者感全身乏力，间断出现左侧肋骨及胸骨下段疼痛。行骨髓穿刺检查，诊断为B-ALL，见图1（b）、图2（a）、图3（a）。给予长春新碱+柔红霉素+环磷酰胺+强的松方案治疗，骨髓细胞形态学及微小残留情况得到缓解，应用长春新碱+泼尼松+大剂量甲氨蝶呤、环磷酰胺+地塞米松+长春新碱+多柔比星方案等巩固治疗，微小残留情况获得持续缓解，后门诊随访。2016年3月，患者感腰背痛，双下肢无力，行骨髓穿刺检查，提示MM复发，见图1（c）、图2（b）、图3（b）。给予硼替佐米1.3 mg/m2第1、4、8天，表柔比星20 mg第1、2、8天，地塞米松40 mg第1、2、4、5、8天的治疗方案进行化疗，仍未达到完全缓解。患者于2018年5月死亡。

图1 患者骨髓细胞形态学检查结果

图2 患者流式免疫分型结果

图3 患者染色体核型分析结果

2 讨论

MM是血液系统第二大常见恶性肿瘤，其特征为骨髓异常浆细胞克隆性增殖。MM患者继发SPM的发病率为0.7%～25.0%，是正常人群发病率的100～200倍，其中继发急性髓细胞白血病占3%～5%，继发ALL占0.5%～1.0%[3]。在继发ALL中前体B免疫表型高于T细胞表型[4]。MM继发ALL缓解后MM复发的病例国内未见报道。

2005年，LAU等[5]首次报道了1例MM（IgG型）继发B-ALL的病例。MM转变为ALL，意味着成熟浆细胞去分化或分化为不成熟前体B细胞，这2种疾病在细胞遗传学及IgH基因重排上也缺乏相关性，故认为MM与B-ALL是2种遗传无关的淋巴克隆性疾病。UEDA等[6]报道1例经烷化剂治疗的MM患者在自体移植1年后继发了B-ALL并伴MLL基因突变，后对骨髓分离物基因组DNA进行IgH基因重排研究发现，2组样本中存在不同的单克隆条带，认为MM和ALL来源于不同的克隆性肿瘤。随着检验技术的不断发展，ALDOSS等[7]使用全外显子组测序分析了MM和ALL配对样本，证实了MM与ALL起源于不同的恶性克隆性肿瘤。

目前，国内鲜有MM继发ALL的报道。MM与ALL皆起源于B细胞，MAILANKODY等[8]提出MM与ALL可并存的依据。然而，MM继发ALL的发病机制尚不明确。有学者认为其发病与宿主易感因素、机体免疫缺陷、理化环境、放化疗史及不良的生活方式有关[9]。-也有学者发现治疗药物如烷化剂会使MM患者ALL的发生率升高[3]。同时，骨髓微环境变化对诱发继发性肿瘤也有一定的相关性[2]。IgG型MM本身就存在发生髓系肿瘤的风险[8]，但是否存在诱发淋系肿瘤的风险尚未可知。TAN等[10]及HU等[11]各报道1例MM继发ALL的病例，本研究患者也曾服用沙利度胺多年作为维持治疗，而该类药物抗肿瘤活性与IKZF1和IKZF3调控有关，而IKZF1和IKZF3在B细胞发育中起着至关重要的作用，故猜测沙利度胺可能与继发ALL有关[12]。由此推测，MM患者继发ALL的发病机制可能为：（1）长期烷化剂治疗触发潜在白血病启动因子；（2）反复重创骨髓干细胞，患者机体对异常细胞及白血病克隆的清除能力降低，使得肿瘤细胞得以增殖；（3）MM个体异质性。

CHEN等[13]回顾性分析了1992年至2007年共48例有完整病例资料的继发ALL，其中13例原发病为血液恶性肿瘤，但未明确指出MM的例数，该研究发现MLL基因，涉及11q23染色体异常的染色体畸形占67%。另外，6例继发ALL未见MLL基因异常，其中2例原发性肿瘤为MM。PISZCZ等[14]报道1例不涉及11q23异常且原发肿瘤为MM的继发ALL患者，该例患者也未见MLL基因突变。然而，本例患者在继发B-ALL时，中期细胞遗传学提示7q-。7q-常见于烷化剂或放射线治疗相关急性髓细胞白血病和骨髓增生异常综合征，其在继发ALL中的意义尚不明确。SMITH等[15]在含TP53突变/缺失的ALL患者中观察到7q缺失现象，他们认为这与疾病进展有关。然而，本例患者并未检出TP53突变/缺失。BEJAR等[16]研究发现，TP53、EZH2、ETV6、RUNX1、ASXL1及参与剪切机制基因中的点突变与SPM进展有关。本例患者初发MM时未在海军军医大学第一附属医院治疗，且年份较久远，故样本及部分检查资料留存并不完善，未能进行初发MM与继发ALL基因突变分析。我们推测MM继发ALL可能与应用化疗药物有关，也可能与正常和异常淋巴祖细胞固有遗传不稳定性有关，但这需要大样本数据进行分析。