问药“大流行”

阿树

3月16日，北京，工作人员在展示新型冠状病毒灭活疫苗样品

病毒如疾风骤雨，来得毫无征兆，去得无影无踪，留给人类的，往往是茫然无措。短兵相接的时间里，药物研发还没起步，就不得不宣告终止。SARS、MERS、埃博拉病毒流行期间，莫不如此。

跟流行病的博弈，最大的挑战是以最快的方式找到最好的方法，测试临床效果。但悖论也在于此，一款药物的研发周期往往长达十多年，其间伴随着大量的资金投入。而一款疫苗通常需要18个月才能上市，等待的代价十分高昂。

新冠病毒肺炎大流行已持续数月，多国科学家警告，新冠病毒将不会在短期内被消灭，其引发的流行病可能持续一两年。

这时候，能否拦路阻击新冠病毒，成了一个全球性的命题。

真正威胁

20世纪，在攻克细菌的过程中，人类取得了某种意义上的胜利。尽管细菌还在进化，还会产生耐药性，但现有的医疗水平已经可以做到有力的压制，使其不会很快卷土重来。

真菌会给人类造成最大的威胁吗？不太可能。目前医学已证实，真菌对温血宿主的适应性不强。而疟疾这样由原生动物感染的疾病，受限于气候与地理环境，很难成为全球性的威胁。

2018年，约翰斯·霍普金斯大学的一个团队发布报告《大流行病病原体的特征》。报告采访了120多名专家，并得出结论：真正的威胁来自病毒。

这里所说的病毒不是一般的病毒，是具有RNA基因组的病毒。它们的进化速度，远比DNA病毒要快。流感病毒和冠状病毒，都是RNA病毒。

21世纪才过去20年，事实已证明RNA病毒的“威力”。从2003年的SARS开始，我们已遭到三种恶性的冠状病毒伏击。面对“2019新型冠状病毒”引发的大流行疾病，医学界还没有现成的办法。

在已确认的众多病毒中，只有十余种抗病毒药物可应对。而且一种药物只能“针对”一种病毒。抗病毒药物的靶点很小，因此，能应对多种病毒的药物，少之又少。有些抗病毒药物，甚至不能治疗同一病毒的不同毒株。

病毒在载体中增殖的过程

冠状病毒的聚合酶顶部还有一种小小的蛋白，专门负责检查工作，就像机器的自动校对程序。

病毒不像细菌，没有生命，不能单独行事，要配合宿主的细胞机制，才能繁殖。入侵细胞后，病毒操纵宿主，把宿主当作“蛋白质工厂”。生产出来的蛋白质，有的用于复制基因组，有的用于复制包膜—病毒的外衣。这些成分经过重组，形成成千上万个新病毒。它们破蛹而出，入侵其他细胞，或者随着喷嚏扬帆起航。

病毒的活动部件很少，外界很难实现精准打击。如果是细菌，有抗生素可干扰形成细菌细胞壁的蛋白质，让细菌死亡，但病毒没有细胞壁;抗生素还可以干扰对细菌新陈代谢起關键作用的酶，但病毒没有新陈代谢，也没有这种酶。同时，病毒变异很快，很容易就产生耐药性。

抗病毒药物研发一直面临种种困难。其他一些抗体疗法也如此。抗体疗法更多针对特定的、已经遭遇过的病毒，面对新病毒无能为力。

人类束手无策了吗？

也未必。

抗病毒战线

最早的抗病毒药物诞生于19世纪60年代初，是从癌症药物中偶然发现的。科学家发现，它可以治疗疱疹病毒对角膜的感染。当然，早期抗病毒药物比较低效，毒性也强。

真正的进步，是在20世纪90年代。在研究治疗HIV的抗逆转录病毒药物时，华裔科学家何大一于1996年提出鸡尾酒疗法，通过三种或三种以上的抗病毒药物，联合治疗艾滋病，以减少单一药物的抗药性。

21世纪，基因分析和计算机建模技术的进步，为科学家开辟了真正的战线。一种阻击病毒的可行策略是，抑制病毒的蛋白酶。病毒复制时，其基本材质是蛋白质，这些蛋白质由一条长链连在一起，无法直接进行组装，需要用到一种特殊的蛋白酶将其切成小块，然后才能组装成新的病毒。

哥伦比亚大学的病理学家亚历桑德罗·查韦斯（Alejandro Chavez）正为此攻坚克难。目前，他的团队正在寻找新化合物来抑制这种蛋白酶，让病毒所需的蛋白质无法被切割，从而阻止病毒复制，同时又不干扰人体细胞。

对公众而言，病毒夺走的是生命和健康;给制药公司留下的，却是财务负担。

另一个重要的策略是，干扰病毒组装的过程。病毒要把复制的蛋白质组装在一起，才能形成新的病毒，一种被称为聚合酶的蛋白质，就派上了用场。DNA和RNA分子由核苷酸按特定次序组成，如果提供一种类似核苷酸的诱骗性物质，让病毒组装进去，就如同在火车中嵌入玩具火车的部件，有可能阻止聚合酶的运作，从而让整体的组装工程偃旗息鼓。

范德堡大学的病毒学家马克·丹尼森（Mark Denison）正是这样的先驱。不过，冠状病毒跟普通病毒不同，它不仅比一般的RNA病毒大三倍，而且它的聚合酶顶部还有一种小小的蛋白，专门负责检查工作，就像机器的自动校对程序。

在电子显微镜的观察下，多个噬菌体附着在一个细菌的细胞壁表面

找到一种躲避校对程序的化合物不是不可能。2012年，丹尼森给吉利德公司打电话，寻求丙型肝炎药物索非布韦（Sofosbuvir）的试用，吉利德公司没给，但送来了几种其他化合物。其中，就有后来被寄予厚望的瑞德西韦（Remdesivir）—当时，吉利德公司已将之开发成药物，用于对抗埃博拉病毒，但没有获得成功，就此搁置下来。而根据丹尼森的研究，这种核苷类似物，对他的模型病毒有一定效果。

与此同时，北卡罗来纳大学病毒学家拉尔夫·巴里奇（Ralph Baric）跟丹尼森合作，找到了一种被称为NHC的小分子药物。这种核苷类似物，缺乏核苷酸所具有的磷基，嵌入病毒的RNA链中之后，会在随后的RNA拷贝中引入突变。在小鼠实验中，这种药物可以抑制多种冠状病毒，其中就包括新冠病毒（严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型，SARS-CoV-2）。

跟瑞德西韦需要静脉注射不同，NHC更加方便、便宜—以药片的方式口服即可。

新的研究思路也在涌现。抗病毒药物干扰病毒本身，其难度与局限正在于此。斯坦福大学的病毒学家希里特·艾纳维（Shirit Einav），采取一種看似反直觉的方法：改变宿主的环境，让它对病毒繁殖不那么友好。

艾纳维研究的是宿主蛋白，其中一类蛋白是细胞跟病毒合用的酶。病毒入侵后，这种酶仍在细胞内穿梭。她在小鼠实验中发现，这种酶被干扰，就可以抑制登革热和埃博拉病毒。细胞培养环境中，其还能延缓西尼罗河病毒、寨卡病毒等病毒的复制。

她的研究还发现，卡莫司特甲磺酸盐—一种胰腺炎药物，可以抑制一种细胞酶，这种细胞酶存在于宿主细胞中，会帮助某些病毒与细胞进行对接。

希望与困境

研究机构对病毒的研究一直热情高涨，但市场的态度却不紧不慢，甚至颇为冷淡。

2003年，艾滋病鸡尾酒疗法的发明者何大一，曾短暂调查过新冠病毒家族，但SARS的流行结束后，他的项目也很快宣告终结。他对《纽约客》记者说，到了第二年，大家几乎没有任何兴趣，因此也没有资金再注入了。

瑞德西韦

法匹拉韦

制药行业对急性感染药物的研发，几乎不感兴趣，财务前景并不鼓励这一点。一款药物开发不仅昂贵，而且周期漫长，而大流行病并不那么频繁，甚至转瞬即逝。对公众而言，病毒夺走的是生命和健康;给制药公司留下的，却是财务负担。因此，药企倾向于研发慢性病毒性疾病，比如艾滋或者乙肝。

2014年，北卡罗来纳大学的微生物学家蒂莫西·谢汉（Timothy Sheahan）加入葛兰素史克公司，进入一个呼吸道感染的研究小组，致力于开发一款广谱抗病毒药物，但一年后，项目关停了。

有研究者指出，大型制药公司20年前还有不少抗病毒药物的项目，现在已所剩无几。

私营机构成为对抗大流行病的主体，几乎不太可能。它们的业务模式跟大流行病存在悖论，药企所能提供的资源，大多被慢性畅销药占据。所以美国的Emergent Biosolutions公司才会采取一种不同的方法：它专门生产治疗天花、炭疽和肉毒杆菌等方面的药物。要知道天花早已被消灭，其实，他们的药物并不直接投入市场，而是供应给美国政府及其盟友，作为战略储备资源，预防不太可能发生的生物恐怖主义袭击。

而眼下形势似乎不一样了，新冠病毒肺炎暴发已过去4个月，呈全球大流行的迅猛之势。前所未有的紧迫性，使得全球的政府、科研机构、科学家以及部分制药公司，进入争分夺秒的竞赛中。“老药新用”成了权宜之计。

吉利德公司的瑞德西韦是最早的希望，但临床试验的结果不尽如人意。4月11日，该公司宣布，由于入组人数不足，最早在中国启动的重症新冠肺炎患者的临床试验已经停止。

地球的另一边，芝加哥大学医学院招募了125例新冠肺炎患者参加了吉利德的2项III期临床试验，113例重症患者每日输注瑞德西韦进行治疗。结果发现，接受瑞德西韦治疗后，这些患者的发烧和呼吸系统症状得到迅速缓解，几乎所有患者都在不到一周内康复出院，只有2例患者死亡。

中国政府发布的第五版治疗指南中，提到了抗艾滋病毒复合药物克力芝（Kaletra）。美国艾伯维（AbbVie）公司放弃了它的专利，以便仿制药能大量生产和供应。此外，中国研究机构还宣布，日本富士胶片开发的抗流感药物“法匹拉韦”，在临床试验中取得良好疗效。

此外，再生元制药和赛诺菲公司合作的抗炎药Kevzara，以及罗氏的治疗类风湿关节炎的雅美罗（Actemra）等抗炎药，也被投入了试验。

据世卫组织统计，截至4月7日，新冠病毒临床试验共立项927项。其中，中国占比近2/3。但种种研究和治疗，均缺乏详细数据。纵观这些研究，双盲率都比较低，具体疗效还有待验证。

这是一场仓皇的应对。它留给人类的教训是，病毒引起的大流行病肯定还会再次暴发，到那时，人类当如何应对？