氟西汀联合重复经颅磁刺激对急性脑卒中后抑郁患者的认知功能、神经功能及血清BDNF、CRP的影响

杨伟毅，邹慧莉，胡晓辉

空军军医大学第二附属医院神经内科，陕西 西安 710038

急性脑卒中是我国临床上常见的脑血管疾病，具有致残率高、复发率高、病死高的特点，随着近年来人们饮食结构、生活习惯的不断改变，该病的发生率有逐年增长趋势。脑卒中后抑郁是该病常见的并发症，发生率25%～75%，其不仅可导致患者心境改变，且会对认知功能、认知功能等产生不利影响[1]。氟西汀是临床上常用的抗抑郁药物，属5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)再摄取抑制剂，具有口服吸收良好、生物利用度高等优点[2]。重复经颅磁刺激属一种无创电生理技术，主要是通过对大脑皮质产生刺激作用，发挥兴奋或抑制局部大脑皮质功能的效果，对抑郁症、睡眠障碍等疾病均有着姣好的疗效[3-4]。脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是神经营养素家族的重要成员，其表达和脑卒中后抑郁程度密切相关。C 反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是动脉粥样硬化斑块形成中的重要物质，参与着急性脑卒中的发生和发展。本研究旨在探讨氟西汀联合重复经颅磁刺激对急性脑卒中后抑郁患者的认知功能、神经功能及血清BDNF、CRP水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择空军军医大学第二附属医院神经内科2016年2月至2018年11月收治的110例急性脑卒中后抑郁患者为研究对象。纳入标准：(1)初次发病，符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[5]中相关诊断标准，并通过头颅CT、MRI 检查确诊；(2)发病后出现抑郁，抑郁诊断标准参照《汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)》[6]＞17 分；(3)病情相对稳定，可正常交流，配合研究。排除标准：(1)有药物、酒精滥用史者；(2)合并其他严重器官功能障碍、严重感染、恶性肿瘤者；(3)有严重心律失常病史、安装心脏起搏器者；(4)合并癫痫或其余精神疾病者；(5)有重复经颅磁刺激治疗或研究药物相关禁忌证；(6)近1个月内服用过抗抑郁类药物；(7)继发性脑出血及继发性脑梗死。按随机数表法将患者分为观察组和对照组，每组55 例，两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属均知情并签署同意书。

表1 两组患者的一般资料比较，例(%)]

表1 两组患者的一般资料比较，例(%)]

组别例数男/女(例)年龄(岁)疾病类型抑郁病程(d)文化程度观察组对照组χ2/t值P值55 55 29/26 31/24 0.147 0.702 59.91±8.76 59.75±9.21 0.093 0.926脑出血20(36.36)脑梗死35(63.64))images/BZ_14_993_1733_1332_1876.png27.58±4.51 27.02±5.20 0.603 0.548小学以下14(25.45)16(29.09)初中或高中34(61.82)30(54.55)大学以上7(12.73)9(16.36)0.633 0.729

1.2 方法 两组患者入院后均给予急性脑卒中常规处理措施，包括抗血小板聚集、保护脑细胞及对症支持等，并进行常规功能恢复训练。对照组给予氟西汀(规格20 mg，厂家：法国PATHEON FRANCE，国药准字J20170022)口服治疗，20 mg/次，1 次/d。观察组在对照组基础上联合重复经颅磁刺激治疗。仪器选择英国Magstim 公司生产的经颅磁刺激系统Rapid 2型，使用标准“8”字型双线圈，磁场强度设置为2.2T；治疗期间患者保持舒适体位、全身放松，将下颚放置于固定支架上，对磁刺激线圈位置进行调整，令其中心处于左前额叶背外侧并和头皮相切；磁刺激频率设置为10 Hz，强度为90%运动阈值，单个序列每次刺激时间为4 s，每天进行20 个序列的刺激，3 次/周。两组均连续治疗8周。

1.3 观察指标与评价方法 于治疗前、治疗8周后评价以下各项指标。(1)抑郁状态：使用汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)量表评价，其中分数＜7 分为正常，7～17 表示轻度抑郁，18～24 表示中度抑郁，＞24 分表示重度抑郁；(2)认知功能：使用蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)[7]评价，内容包注意力与集中力、记忆力、执行能力、语言能力、视结构技能、抽象思维、计算、定向力等内容，满分30 分，结果≥26 分表示认知功能正常；(3)神经功能：使用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)[8]评价，内容包括意识水平、凝视、视野、肢体运动、共济失调、感觉、语言等内容，分值0～42 分，其中分数≤15 分为神经功能缺损程度轻度，16～20 分为中度，＞20 为重度；(4)血清BDNF、CRP：收集清晨空腹静脉血5 mL，于3 500 r/min 的条件下，离心10 min 收集上层血清液，储存冷冻箱中待检，使用酶联免疫吸附法(ELISA)试剂盒(河北博海生物工程开发有限公司)检测含量表达；(5)不良反应。

1.4 统计学方法 应用SPSS18.0统计软件进行数据分析，计量资料符合正态分布，以均数±标准差(x-±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的HAMD、MoCA、NIHSS评分比较 治疗后，两组患者的HAMD评分、NIHSS评分明显低于治疗前，MoCA评分明显高于治疗前，且观察组HAMD、NIHSS评分明显低于对照组，MoCA评分明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的HAMD、MoCA、NIHSS评分比较，分)

表2 两组患者治疗前后的HAMD、MoCA、NIHSS评分比较，分)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别例数HAMD评分 MoCA评分 NIHSS评分观察组对照组t值P值55 55治疗前22.34±3.66 22.21±3.86 0.181 0.857治疗后9.05±1.86a 13.07±2.21a 10.321＜0.05治疗前19.44±2.69 19.67±2.41 0.472 0.638治疗后26.74±1.49a 24.05±1.52a 9.373＜0.05治疗前16.68±2.47 16.50±2.81 0.357 0.722治疗后9.33±1.75a 11.28±2.04a 4.514＜0.05

2.2 两组患者治疗前后的血清BDNF、CRP水平比较 治疗后，两组患者的血清BDNF 明显高于治疗前，CRP明显低于治疗前，且观察组血清BDNF明显高于对照组，CRP低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的血清BDNF、CRP水平比较

表3 两组患者治疗前后的血清BDNF、CRP水平比较

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别例数BDNF(μg/L) CRP(mg/L)观察组对照组t值P值55 55治疗前7.85±2.40 7.79±2.63 0.125 0.901治疗后13.12±2.49a 10.06±2.08a 6.995＜0.05治疗前12.74±2.39 12.83±2.11 0.209 0.835治疗后8.04±1.59a 9.86±1.73a 5.774＜0.05

2.3 两组患者的不良反应比较 治疗期间对照组有1例失眠，观察组有1例失眠、1例头痛，在重复经颅磁刺激期间无明显不良反应，两组患者的不良反应总发生率分别为1.82%和3.64%，差异无统计学意义(χ2=0.343，P=0.558)。

3 讨论

脑卒中后抑郁是脑卒中患者发病后常见的并发症，主要发病机制和脑卒中后中枢神经系统损伤、内分泌系统紊乱、社会影响、心理环境等因素相关，当脑卒中患者出现抑郁症状后，不仅容易增加神经功能缺损程度，加上伴有消极悲观、情绪低落、兴趣减弱、易怒、认知功能障碍等症状，对患者的预后恢复上也有着诸多不良影响[9]。

临床上对于脑卒中后抑郁患者的治疗通常使用抗抑郁药物为主，其中最常用的属氟西汀，其作为5-HT 再摄取抑制剂，可极易穿透血脑屏障并达到中枢系统发挥作用，增加大脑自身的5-HT 供给，达到缓解患者抑郁状态的效果，并在一定程度上可促进神经缺损功能的恢复，但在临床实践中也发现，单纯的使用此类抗抑郁类药物的治疗效果仍有可提升的空间[10-11]。随着临床医学者的不断研究，逐渐发现物理治疗模式在抑郁患者中也有一定作用优势，重复经颅磁刺激是一种利用电生理技术，具有无创、安全、非侵入性的特点，主要是通过诱发脑部神经元放电，对脑内局部产生电流，继而抑制或兴奋大脑皮层的电生理活动，对脑内血流灌注具有改善作用。有研究显示，重复经颅磁刺激可积极缓解抑郁症患者低落情绪，明显降低自杀风险[12]。有报道指出，重复经颅磁刺激对脑功能具有多重作用，可通过对大脑皮质发挥可塑性调节作用，对血管性认知功能障碍患者发挥治疗效果[13]。

BDNF 是神经营养因子家族的重要成员，在脑中和外周血中均有广泛分布，主要作用是调节神经元存活、提高神经突触可触性等，而在脑卒中后抑郁患者中，由于5-HT缺乏等因素，可导致BDNF的表达明显降低，和患者抑郁程度之间呈明显负相关[14]。CRP 是急性脑卒中发生发展过程中的重要因子，不仅可反映机体炎症状态，且是恶劣心境的重要诱导因子，有研究显示，在脑卒中后抑郁患者中CRP的表达也出现了升高表达，和抑郁的发生、发展有密切关系[15]。本研究通过观察两组患者治疗前后血清BDNF、CRP 变化的结果显示，联合重复经颅磁刺激治疗的患者血清BDNF、CRP改善程度更明显，通过分析是由于重复经颅磁刺激对脑血供、脑代谢水平具有改善作用，有助于增加神经突轴的再生能力，上调BDNF的表达，而在促进BDNF的同时，可对脑内儿茶酚胺代谢产生影响，抑制脑缺血区炎症反应，降低CRP的表达。

本研究结果还显示，联合重复经颅磁刺激治疗的患者抑郁状态、认知功能、神经功能的改善程度也明显优于单独使用氟西汀的患者，通过分析可能是由于，重复经颅磁刺激改善脑血流灌注的同时，可诱导大脑皮质肾上腺素能受体密度降低，令下丘脑突触后模5-HT受体的敏感性削弱，继而刺激海马体、纹状体多巴胺递质分泌的增加，并联合氟西汀的抗抑郁效果，两种方式发挥相互促进作用，进一步改善患者抑郁状态。此外，在重复经颅磁刺激治疗过程中，通过左侧前额叶进行高频磁刺激，对大脑皮之间、皮质下通路和边缘系统之间产生刺激，可刺激其兴奋程度，发挥改善机体正性情绪、认知功能的作用，而在进一步调节患者抑郁情绪、认知功能后，在促进神经功能恢复中也具有积极意义。

综上所述，氟西汀联合重复经颅磁刺激治疗急性脑卒中后抑郁患者疗效显著，其不仅能明显改善患者的认知功能和神经功能，还可提高患者的血清BDNF，降低CRP水平，且安全性好。但本研究也存在以下不足，如研究时间较短、样本量过少等，故此结论仍有待进一步研究证实。