N末端B型利钠肽原与急性肺血栓栓塞症后血栓复发的相关性分析

王勇 赵亚丹 张洪亮 罗勤 赵智慧 赵青 柳志红 熊长明 倪新海

100037 中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院心血管疾病国家重点实验室，肺血管病诊治中心

肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PE)是临床常见疾病，美国每年新发PE人数超过60万，住院患者PE的发生率为0.4%[1]。在我国，PE也并不少见，占尸检总数的4%～11%[2]。急性PE最常见的后续并发症是复发性静脉血栓栓塞事件(venous thromboembolism VTE)，其3年的发病率至少在15%左右[3]。右心室功能不全(right ventricular dysfunction，RVD)是PE患者最常见的临床表现，至少发生在25%的急性PE患者中[4]。大量研究显示， 在急性PE患者中RVD与短期或长期的复发性VTE事件均相关[5]。因此，在急性PE患者的诊疗中，如何辨别RVD对于治疗策略的选择以及改善患者的预后就显得尤为重要。彩色多普勒超声心动图是目前通用并行之有效的用来检测RVD的方法。然而它的应用受到检查速度较慢，费用相对昂贵而且准确性易受到操作者的技术影响等限制。

N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)是一种新型的血管活性激素，即RVD时心室壁受到牵张，心肌细胞受到刺激继而产生释放出一种肽类激素。在急性PE患者中，升高的血浆NT-proBNP水平是用来诊断RVD的敏感生物标记物[6]。同样，也有大量研究显示升高的血浆NT-proBNP水平与急性PE患者的短期临床不良事件包括PE相关性死亡率以及复发性VTE事件具有很强的相关性[7]。虽然目前已有研究证实RVD是急性PE患者长期不良预后事件的一个预测因子，然而尚缺乏血浆NT-proBNP水平对于急性PE患者的长期预后价值的研究。因此，本研究旨在探讨血浆NT-proBNP水平与复发性VTE事件的相关性。

1 对象和方法

1.1 研究对象

前瞻性入选并分析2005年1月至2010年10月期间就诊于阜外医院肺血管病房的急性症状性PE患者224例。入院后取血检测其血浆NT-proBNP水平。根据检测结果将入选患者分为两组：血浆NT-proBNP正常组和血浆NT-proBNP升高组。纳入标准：通过客观的检查手段确诊为急性症状性PE患者。排除标准：(1)充血性心力衰竭；(2)慢性阻塞性肺部疾病；(3)之前确诊过的急性PE或者下肢深静脉血栓栓塞(deep vein thrombosis DVT)；(4)肾功能不全；(5)预期寿命小于6个月的患者。研究入选的所有患者均签署知情同意书(V2.0 20040424)。

1.2 PE的诊断

所有的患者均进行病史采集、体格检查，收集胸部X线检查、12导联心电图、动脉血气分析、彩色多普勒超声心动图检查及下肢深静脉加压超声检查等资料。PE是根据其临床表现及辅助检查，最终通过多排螺旋肺血管增强CT检查探测到至少一支肺血管充盈缺损来确诊的。诊断标准严格按照标准诊断操作流程[8]或者同位素标记的肺灌注-通气扫描现象依据PIOPED(prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis)方案进行[9]。继发性PE定义为存在以下临床状况的患者，包括癌症活动期，制动(卧床大于3 d或者长途旅行大于8 h)，近期创伤，外科手术，妊娠以及口服避孕药或者激素替代治疗。其他的患者归类为原发性PE[10]。

1.3 PE的治疗

对于确诊为急性PE或者中、高度可能性的可疑PE患者立即应用普通肝素或者低分子肝素进行抗凝治疗。部分患者进行溶栓治疗(重组人组织型纤维蛋白溶酶原激活物，rt-PA，50或100 mg 2 h内静脉输注)，包括大面积或者高危PE患者表现为心原性休克和(或)持续性低血压无溶栓禁忌证；部分非大面积或者中危的PE，出血风险较小的患者。后续的抗凝治疗为口服华法林治疗，将国际标准化比值控制在2.0～3.0之间[11]。根据目前已知的复发风险因素评估后，继发性PE患者至少接受3个月的口服华法林治疗，原发性PE至少6个月[12-13]。本研究的后续随诊方案为3、6和12个月以及其后每年一次的门诊或入院复查。在每次随诊中，我们都对患者进行全面的PE相关的检查并进行严格评估。在随访间期，我们教育患者如发现任何与复发性VTE事件相关的症状及体征应立即联系研究小组人员。

1.4 血浆NT-proBNP水平检测

一经确诊为急性PE患者，于肘正中静脉采集其血样并立即离心分离血浆。血浆检测前冻存于-70℃低温冰箱。负责检测血样的研究人员对于患者的各项基线或者临床状况保持盲态。试剂盒购于Biomedica(Vienna， 奥地利)，检测最低浓度为12 pg/ml。

1.5 研究终点

本研究的主要研究终点是复发性VTE事件。次要研究终点为死亡(包括全因死亡和PE相关性死亡)。复发性VTE事件的确诊是由4名阜外医院的心脏内科专家根据标准诊断流程进行评判，而且他们对于患者之前检测得到的血浆NT-proBNP水平保持盲态。复发VTE事件的诊断性检查主要包括PE相关症状及体征的收集，胸部X线检查、12导联心电图、动脉血气分析以及影像学检查。肺血管增强CT示新发的充盈缺损或者核素肺通气-灌注显像示新发的肺血流灌注/通气不匹配可以确诊为复发PE。复发DVT的确诊依赖于下肢深静脉加压超声检查示新发的不可压缩的静脉节段或者发现原有的血栓栓子直径增大≥4 mm[14]。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 病例入选流程

本研究共筛选276例急性PE患者。根据排除标准共排除36例患者，包括15例充血性心力衰竭；7例慢性阻塞性肺部疾病；11例之前发现过PE或者DVT以及3例肾功能不全。13例患者拒绝参加本研究，3例患者血样损坏未能检测到血浆NT-proBNP水平。最终，224例患者入选。

2.2 基线资料

入选患者的平均年龄(60.0±14.0)岁。所有入选本研究的患者均接受了至少3个月的口服华法林抗凝治疗。血浆NT-proBNP升高组患者的年龄较大，更常并发心律失常，且溶栓治疗率更高(表1)。

2.3 随访

经过(31.0±19.0)个月随访，共21例(9.4%)患者发生症状性复发性VTE事件，无单发的复发性DVT事件。口服华法林平均治疗(18±16)个月，NT-proBNP升高组的复发性VTE事件的风险明显高于NT-proBNP正常组(13%比2%，P=0.009)。两组的死亡风险和主要出血事件发生率均无明显差异(表2，图1)。

2.4 危险因素分析

通过单因素Cox回归分析显示：NT-proBNP升高和原发性PE是急性PE患者发生复发性VTE事件的危险因素(表3)。PE患者伴发癌症成为无论是全因死亡抑或PE相关性死亡的危险因素(HR=8.51，95%CI： 1.91～37.82，P=0.005；HR=9.10，95%CI：1.09～75.79，P=0.04)。Cox回归模型进行多因素分析发现，基线血浆NT-proBNP升高和原发性PE是急性PE患者发生VTE复发事件的独立危险因素。另外，在NT-proBNP水平升高的患者当中，在随访期间全程口服华法林抗凝治疗的患者比未全程口服华法林抗凝治疗的患者发生复发性VTE事件的风险明显降低(HR=0.23，95%CI：0.12～0.79，P=0.005)。

表1 两组患者的基线临床资料

注：NT-proBNP：N末端B型利钠肽原

表2 两组患者的临床结局比较

注：VTE：静脉血栓栓塞；PE：肺血栓栓塞症；NT-proBNP：N末端B型利钠肽原

图1 两组患者的复发性VTE事件的生存曲线

3 讨论

在急性PE患者中，血浆NT-proBNP水平升高较常见，其发生率为51%～83%[6]。本研究发现，血浆NT-proBNP水平升高发生率为70.5%，与以往的研究结果大致相当。此外，VTE复发事件的发生率(9.4%)明显低于之前的研究 (22.9%)[15]，可能与两个研究的随访时间和口服抗凝时间不同有关。

本研究首次前瞻性地观察了急性PE患者的血浆NT-proBNP水平与VTE复发事件相关性。结果显示，在血浆NT-proBNP水平升高的急性PE患者中，VTE事件的复发风险明显增高。虽然本研究仅为单中心的经验，可能在其他机构或者中心的普及应用上存在一定的局限性。但我们的研究结果表明，急性PE患者的基线血浆NT-proBNP水平升高与其VTE复发风险升高具有相关性，检测血浆NT-proBNP水平对急性PE患者有一定的临床应用价值。

然而，这种相关性具体原因尚不清楚。根据目前已有的研究，我们推测可能的原因：(1)在这些基线血浆NT-proBNP水平升高患者当中，可能存在各种原因引起的潜在的血液高凝状态。既往研究中指出，原发性PE的患者发生慢性血栓栓塞性肺动脉高压的风险比继发性PE的患者明显增高[16-17]。(2)RVD所引起的血流动力学变化。我们的研究发现，基线血浆NT-proBNP水平升高的急性PE患者比基线血浆NT-proBNP水平正常的患者更多的伴发各类心律失常。但仍需更多研究分析其相关机制。

表3 基线特征与VTE复发事件关联性的Cox回归模型分析

注：NT-proBNP：N末端B型利钠肽原；PE：肺血栓栓塞症；DVT：深静脉血栓栓塞

此外，本研究发现基线血浆NT-proBNP水平升高的PE患者进行全程的口服华法林抗凝治疗比那些进行较短口服华法林抗凝治疗的患者发生VTE复发事件的风险更低且出血风险并未增加。因此，血浆NT-proBNP水平升高可能用来识别这些有高危VTE复发风险的患者，他们可能会从更长期的口服华法林抗凝治疗中获益。另外在血浆NT-proBNP水平升高以及确诊为原发性PE的患者当中，进行更长时间的口服华法林抗凝治疗可能是有益的，因为在本研究中发现这两项基线特征是VTE复发事件的独立危险因素。这些患者比其他患者VTE复发事件的发生风险要高出近10倍。

本研究也存在一些局限性：(1)本研究为在单中心进行的前瞻性研究。其次，研究样本量相对较小，研究结果的证据说服力并不足够大。(2)在患者进入本研究之前，并未对他们的口服华法林抗凝治疗期进行标准化，这样可能会在患者停用口服抗凝药物之后对VTE事件的复发率产生一定影响。(3)根据指南要求，所有的患者均接受了至少3个月的口服华法林抗凝治疗，而且对那些原发性PE的患者，均进行了至少6个月的口服华法林抗凝治疗。(4)根据排除标准，那些伴有充血性心力衰竭，慢性阻塞性肺部疾病，之前有PE或者DVT发病史，肾功能障碍以及预期寿命小于6个月的患者被排除于本研究之外，所以本研究的结果并不适用于这些患者。

综上，急性PE，特别是原发性PE患者血浆NT-proBNP水平升高与VTE事件的复发明显相关，这类患者似乎可以从更长期的口服华法林治疗中获益，且出血风险并未增加。但是确切结论尚需要更大样本量的、设计严密的研究来加以验证。

利益冲突：无