胎儿纤维连接蛋白与生殖道感染及早产的关系

董涛威 张学真

广州市妇女儿童医疗中心(广州 510120)

早产是指妊娠满28周至不足37周间分娩者[1]，是目前新生儿致残率，病死率高的重要原因，其发生率为5%～15%[2]。在临床上对早产进行预测的早期诊断，进行早期干预，对减少早产的发生及减少并发症有重要的作用[3- 4]。早产的发病机制尚不明确，早产的准确预测方法不多，给早产的防治带来极大的困难。近年来国内外学者对胎儿纤维连接蛋白在早产预测中的价值存在争议，本文将对比分析胎儿纤维蛋白在非孕期及孕期妇女中的检测结果，来阐明胎儿纤维连接蛋白在早产中的实际应用价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 随机选择2017年4月—2019年1月于广州妇女儿童医疗中心妇科门诊就诊的有生育要求的非孕患者180例。对初次就诊的20～40岁患者，取宫颈分泌物行fFN检测，同时行白带常规，细菌性阴道病，支原体及衣原体等生殖道感染的检测。排除标准：24 h内同房者；24 h内进行阴道操作者；阴道流血者；患有高血压、糖尿病、脑血管疾病，肿瘤，慢性肾炎，病毒性肝炎，病毒性心肌炎等疾病者。

1.1.2 2017年4月—2019年1月于我院产科门诊就诊或住院患者中随机选择150例孕妇为研究对象。年龄为20～40岁，孕周为20～34周，宫口扩张≤2 cm，胎膜完整，单胎妊娠；排除标准：阴道流血，24 h内同房，阴道检查史；其他严重妊娠合并症和并发症如妊娠期高血压疾病、前置胎盘，妊娠合并心脏病、慢性肾炎、病毒性肝炎等。

1.2 检测方法

1.2.1 阴道分泌物定性检测fFN：采用fFN快速测试条进行检测，消毒棉拭子,放置后穹窿蘸取宫颈阴道分泌物约10 s。取出拭子,插入缓冲液内,充分混合10～15 s。从铝箔袋内取出fFN测试条,保证只接触测试条标记端。将测试条下端插入缓冲液(有箭头指示的蘸取样本区)。不要插入过深,孵育过程中不再盖试管的盖子。测试条在缓冲液内放置10 min,取出、判读结果。阴性者20 min后再次判读作为最终结果。

1.2.2 判读结果[5]：胎儿纤维连接蛋白阴性反应：测试条呈1条线；阳性反应：测试条呈现2条线；胎儿纤维连接蛋白呈阳性的判断标准为浓度≥50 μg/L[6]。

1.2.3 检测白带常规和细菌性阴道病，支原体，衣原体的方法：无菌窥阴器暴露宫颈，用无菌棉拭子自阴道口内4 cm处采集阴道分泌物行白带常规检查、细菌性阴道病检查；再用无菌棉球擦拭宫颈黏液，将一次性藻酸钙无菌棉拭子伸入宫颈管内约1～2 cm，旋转数周后停置10 s，拭子置于干净塑料管即刻送检，行支原体及衣原体DNA检测。

1.3 统计分析方法

采用SPSS 18.0进行分析,率的比较用卡方检验和非参数的卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。

fFN预测早产发生的敏感度[A/C(真阳性/患者总数)]、特异度[E/F(真阴性/健康总人数)]、阳性预测值[PPV=A/G(真阳性/阳性总数)]和阴性预测值[NPV=E/H(真阴性/阴性总数)]

2 结 果

2.1 非孕期患者fFN

检测结果：180例非孕期复发性流产患者宫颈分泌物检测fFN阳性数79例,阴性数101例。fFN阳性组中生殖道感染(包括杂菌性阴道炎即白带常规检查单纯出现白细胞数增多者，念珠菌性阴道炎，细菌性阴道病，支原体、衣原体感染)阳性率为46.8%，fFN阴性组中生殖道感染阳性率为17.8%。两组相比,差异有统计学意义(P< 0.05)，见表1。

表1胎儿纤维连接蛋白与生殖道感染的关系 例(%)

2.2 150例中晚孕妇女，于20～34周行fFN检测，分别在7天内分娩者，14天内分娩者进行fFN阳性和阴性之间的非参数卡方检验，发现两者在预测早产方面差异均有统计学意义(P<0.05)。对7天内分娩、14天内分娩进行分娩率的相互比较，发现差异均有统计学差异(P<0.05)，见表 2～3：

表2fFN检测与7天内分娩的情况 ng/mL

表3fFN阳性与14天内分娩的关系

2.3 150例孕妇，7天内分娩者6例，其敏感度为85.7%，特异度为69.33%，阳性预测价值为13.33%，阴性预测价值为99%；14天内分娩者8例，敏感度为80%，特异度为68.67%，阳性预测价值为17.78%,阴性预测价值为98%，见表4。

表4胎儿纤维连接蛋白预测早产的准确性

3 讨 论

3.1 人体纤维连接蛋白及胎儿纤维连接蛋白的生物学特征

胎儿纤维连接蛋白是人体20余种纤维连接蛋白的一种,主要分布于绒毛—胎盘子宫连接处、绒毛膜间隙基质和羊水中，在胎盘与子宫蜕膜的相互粘附和保护方面起着重要作用[8]。

3.2 胎儿纤维连接蛋白在预测早产方面的研究及争议

1991年Lockwood及其同事[9]首次证明检测宫颈分泌物中的胎儿纤维连接蛋白可用于预测自发性早产。对345例妊娠早中晚孕妇分为3组:①羊膜早破组65例(fFN阳性率为91.3%)②羊膜完整组提前宫缩组117例(早产60例，fFN阳性者59例中49例早产。fFN阴性者58例中11例早产)③正常妊娠对照组163例(fFN阳性率宫颈和阴道孕22周前为24%和17%，孕37周后为32%及17%，孕21～37周为4%和3%)。

Anwar[10]对133名有症状的孕妇进行fFN检测用于排除早产有100%的敏感度及100%的阴性预测价值，对于排除短期内早产具有较大的意义。

国内外多个学者陆续研究证明，fFN预测早产的阴性预测价值高，但阳性预测价值低，其预测早产的临床价值有限。Berghella[11]研究表明，既往证据表明，基于fFN结果管理可能会减少37周前的早产。 然而，我们对这一结果的信心有限，因为发现证据质量很低。

我们的研究表明fFN阳性与生殖道感染的相关性较高，可能的原因是正常情况下生殖道内皮细胞可分泌人体纤维连接蛋白，当生殖道局部发生炎症反应时，引起细胞因子和酶释放，如IL-1，IL- 6，TNF-α，进而致人体纤维连接蛋白的释放增加，一方面诱导吞噬细胞向有FN沉积的损伤部位迁移，从而参与局部炎症反应；另一方面通过巨噬细胞表面FN受体，发挥吞噬作用。因此定性检测时，FN的释放增加，与标记有抗fFN单克隆抗体相结合出现阳性反应。故生殖道发生感染时，fFN测试条可呈现出阳性，反之，fFN检测出现阳性时，阴道局部可能发生炎症反应。基于此，fFN检测在临床上应用受到限制。

3.3 fFN定性检测在预测早产的准确性有限

Nguyen[12]等一项回顾性队列研究表明，对孕妇行fFN定量分析可以更准确地预测有症状女性的早产，对于定量较高的高危患者可以进行更直接的干预，并降低了对低危患者不必要治疗的成本和负担。

本研究表明由于fFN在非妊娠妇女存在率极低，正常状态下fFN定性检测未能检出，可当发生生殖道感染后fFN便出现假阳性的情况，故我们若在孕期行fFN定性检测必然也会出现假阳性的情况，也恰好解释了fFN检测早产的阳性预测价值低的结论。对于fFN检测阳性孕妇给予宫缩抑制剂或糖皮质激素没有明确的指导价值，还需结合患者的症状及B超测量宫颈管长度等来综合分析[13]。这也进一步证实了fFN定性检测的局限性。

综上所述，孕期fFN的定性检测由于受到下生殖道感染的影响，其阳性预测价值较低，临床中不能用于指导治疗，对有早产征象的孕妇不能单纯通过fFN检测阳性便给予宫缩抑制剂及类固醇皮质激素。在临床上我们可以根据其阴性预测价值较高的特点，减少过度干预[14]，节省社会资源及降低药物副作用。