黄体酮联合低分子肝素钠治疗复发性流产的疗效分析

朱益静 符圆圆 孔彩霞 李淑萍

(江苏省常州市中医医院妇科，常州市 213000，电子邮箱：1329093299@qq.com)

复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)指与同一性伴侣连续发生3次及3次以上的自然流产。流行病学调查结果显示，RSA的发病率逐年升高，随着流产的反复发生，患者易产生宫腔粘连、内膜菲薄等并发症，出现焦虑等心理障碍，影响治疗效果及患者的身心健康[1-2]。目前RSA的发病机制和病因尚不明确，主要与感染、解剖、遗传、内分泌、孕妇的全身性疾病、血栓前状态、免疫功能、环境等多种因素有关[3]。研究显示，RSA患者血液处于高凝状态，机体凝血功能增强、纤溶功能降低，胎盘血液灌注不足，导致胎盘纤维沉着、胎盘梗死灶，从而引起胚胎缺血缺氧，最终导致胚胎发育不良及流产[4]。有学者认为，抗凝治疗可有效地改善RSA患者的妊娠结局[5]。低分子肝素可明显地改善血液高凝状态，抑制血小板聚集，改善胎盘供血，其在预防RSA患者血栓前状态、改善先兆流产症状、增加胎儿体质量、提高妊娠成功率等方面有良好的效果[6]；黄体酮作为一种天然孕激素，是目前临床上常用的保胎药物[7]；但关于两药联用是否具有更好的疗效，目前鲜有报道。本研究探讨黄体酮联合低分子肝素钠治疗已有先兆流产征兆的RSA患者的疗效，旨在为该类患者的治疗提供参考，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 临床资料 选取2017年1月至2018年6月于我院住院保胎的84例RSA患者为研究对象。纳入标准：(1)符合《妇科疾病诊断标准》[8]中RSA的诊断标准；(2)B超提示宫内妊娠且子宫大小、孕囊或胚胎与停经时间相符；(3)可积极配合，无沟通障碍，意识清晰；(4)早孕、宫内妊娠；(5)血栓性检测指标显示纤维蛋白降解产物(fibrin degradation products，FDP)>5.0 μg/mL或(和)D-二聚体>0.55 g/mL；(6)入院时均因先兆流产而出现出血、腰酸坠胀、腹部疼痛等症状。排除标准：(1)男方精液常规异常者、子宫解剖结构异常者；(2)有化学物质和放射线接触史者；(3)夫妇一方或双方染色体异常者；(4)合并急慢性感染性疾病，严重心、肺、肝、肾疾病，恶性肿瘤，内分泌异常，造血系统功能障碍，免疫功能紊乱者；(5)同期正在参加其他临床研究者；(6)依从性差、有精神疾病者；(7)近1个月内有激素、抗凝药物等使用史者；(8)既往有剖宫产史和不良宫腔操作史者。按照随机数字表法将患者分为对照组和观察组，各42例。对照组患者年龄20～40(31.74±3.26)岁；孕周5～10(8.29±1.04)周；体重55～68(61.04±3.27)kg；流产次数3～7(3.74±0.41)次。观察组患者年龄22～40(31.83±3.17)岁；孕周5～11(8.32±1.02)周；体重55～67(60.87±3.20)kg；流产次数3～6(3.72±0.38)次。两组患者的上述临床资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者均注意休息，尽量卧床，减少活动，同时给予口服维生素E、叶酸等常规治疗。对照组给予黄体酮注射液(广州白云山明兴制药有限公司，国药准字：H44020563，规格：2 mL/50 mg)肌肉注射，其中孕酮值<10 μg/mL者给予20 mg/次，1次/d，孕酮值≥10 μg/mL者给予10 mg/次，1次/d，维持治疗至妊娠12周。观察组在对照组的基础上加用低分子肝素钠注射液(意大利Alfa Wassermann S.p.A.，批号：H20140280，规格：0.4 mL/4 250 IU aXa)腹壁皮下注射，0.4 mL/次，1次/d，维持治疗至妊娠 12周。治疗过程中定期行B超复查胚芽发育情况、绒毛膜促性腺激素、孕酮、凝血指标，待凝血指标恢复正常、B超检查胎儿发育较好(B超检测确定有胎心)、孕酮值正常方可停药。保胎失败者则终止妊娠，保胎失败指阴道出血量増多，妊娠组织物堵塞宫颈口或排出，或超声监测始终未见胎芽胎心，或心管搏动消失。

1.3 观察指标 (1)记录治疗后两组患者的妊娠结局。(2)记录患者出血、腰酸坠胀、腹部疼痛等主要症状消失的时间。(3)治疗前后及治疗后(妊娠12周)分别采集两组患者清晨空腹外周静脉血 5 mL，以3 000 r/min离心10 min分离得到血清后，置于-20℃保存待测。采用自动凝血分析仪(深圳雷杜生命科学股份有限公司，型号：RAC-120)以免疫比浊法测定FDP、D-二聚体水平；采用凝固法测定纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)水平；采用酶联免疫吸附测定法检测P选择素水平。(4)检测治疗前及治疗后(妊娠12周)两组患者的血清β-人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-hCG)、孕激素水平。(5)观察两组患者治疗过程中的不良反应发生情况。

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0软件进行统计分析。计量资料以(x±s)表示，比较采用t检验；计数资料以例数或百分比表示，比较采用χ2检验。以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者分娩结局比较 观察组的足月分娩婴儿存活率高于对照组(P<0.05)，但两组早产婴儿存活率、流产率差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 两组患者分娩结局比较[n(%)]

2.2 两组患者主要症状消失时间比较 观察组患者出血、腰酸坠胀、腹部疼痛等主要症状消失的时间均短于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者主要症状消失的时间比较(x±s，d)

2.3 两组患者治疗前后凝血功能相关指标比较 治疗前，两组患者的凝血功能相关指标比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后两组患者的FDP、D-二聚体、FIB、P选择素水平均较治疗前下降，且观察组低于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组患者凝血功能相关指标比较(x±s)

组别nFIB(g/L)治疗前治疗后t值P值P选择素(g/L)治疗前治疗后t值P值观察组423.95±0.622.34±0.281.360<0.001154.26±20.7894.20±11.4553.571<0.001对照组423.92±0.563.17±0.420.457<0.001152.93±21.05117.84±13.27 46.229<0.001 t值0.233-10.6560.291-8.741P值0.817<0.0010.772<0.001

2.4 两组患者治疗前后激素水平比较 治疗前，两组患者的β-hCG、孕激素水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后两组患者的β-hCG、孕激素水平均较治疗前上升，且观察组高于对照组(均P<0.05)。见表4。

表4 两组患者激素水平比较(x±s)

2.5 用药安全性评价 观察组出现胃肠反应1例，注射部位轻度血肿1例，血小板减少1例，不良反应发生率为7.14%(3/42)；对照组出现恶心1例，头晕2例，嗜睡1例，乳房胀痛1例，不良反应发生率为11.90%(5/42)。两组患者的不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.138，P=0.710)。

3 讨 论

RSA是妇产科常见疾病，其病因复杂，临床上至少80%的RSA患者于妊娠12周前出现先兆流产征兆，导致人工流产率、引产率上升，给患者带来巨大的生理压力[9]。目前普遍认为黄体功能不足所致雌激素和孕激素降低是RSA的关键病因，易引起先兆流产[10]。临床上尚缺乏RSA的理想治疗方案，但多数学者认为RSA患者孕后应立即根据激素水平注射黄体酮或口服地屈孕酮进行保胎，且治疗时间应超过以往堕胎、小产的孕周[11]。黄体酮是一种天然孕激素，是RSA常用的保胎药物。研究证实，黄体酮可使子宫内膜增厚、腺体增长弯曲，为胚胎发育提供营养支持，且利于受精卵着床，还可促进免疫耐受，改善因黄体功能不全而造成的孕激素水平偏低状态，对患者改善先兆流产症状和妊娠结局有较好的效果[12]；但采用黄体酮治疗的总体有效性不佳，且长期单纯应用黄体酮会导致局部或系统性药物不良反应[13]，用药安全性有待商榷。

近年来，因持续性高凝状态所致的血栓形成被认为是导致RSA的重要原因之一[14]。正常情况下，妊娠期女性的凝血功能处于适度高凝状态，凝血、纤溶系统的改变属于生理性保护。但妊娠期女性若出现持续异常的高凝状态、凝血系统及纤维蛋白溶解系统紊乱，则导致胎盘组织出现血栓形成倾向(即血栓前状态)，从而促进蜕膜血管栓塞及胎盘血管小血栓形成，导致胎盘灌注量下降，胎盘局部出现氧化应激障碍、滋养细胞凋亡、胎盘纤维沉着等，进而导致胚胎因供血不足而损伤，最终导致胚胎发育不良或流产[15-16]。

低分子肝素钠是新一代抗凝药物，由普通肝素通过解聚产生，可皮下给药，不会分泌到乳汁中，也不通过胎盘屏障，抗凝效果可控性更佳，安全性高、副作用小，且具有体内半衰期长、生物利用度高、皮下注射吸收好、出血倾向小等特点，是妊娠期的首选抗凝药物[17]。本研究结果显示，观察组的足月分娩婴儿存活率、β-hCG、孕激素水平均高于对照组，且出血、腰酸坠胀、腹部疼痛等主要症状消失的时间均短于对照组(均P<0.05)，说明相较于单纯黄体酮保胎治疗，与低分子肝素钠联合治疗具有更理想的保胎效果，可提高妊娠成功率、β-hCG和孕激素水平，优化早期胚囊发育状态。

现代医学认为，D-二聚体是一种交联纤维蛋白的特异性降解产物，FDP、D-二聚体水平升高反映了凝血-纤溶系统的激活，提示患者血液呈高凝状态；FIB在凝血酶的作用下形成不溶性的纤维蛋白单体聚合物，为活化的血小板聚集充当桥梁作用，是血栓形成的重要因素[16]。P选择素是血小板活化或血栓形成的特异性标志物，是反映血小板活化状态最可靠的指标[18]。本研究结果显示，治疗后观察组患者的FDP、D-二聚体、FIB、P选择素水平均较对照组下降(均P<0.05)，进一步证实黄体酮联合低分子肝素钠的保胎效果可能与低分子肝素钠能改善RSA患者的血凝状态有关。研究证实，低分子肝素可通过抑制凝血因子Xa及凝血酶Ⅱa的活性而发挥抗凝作用，可有效地改善血液高凝状态，降低血液黏度，增加机体抗凝血酶Ⅲ的活性，降低胎盘局部血管阻力；还可有效地阻断FIB转化为纤维蛋白，减少纤维蛋白沉积于胎盘血管基底膜，增加胎盘血液灌注，改善胎盘微循环，最终达到促进胚胎发育的目的[19]。此外，有学者认为，低分子肝素钠可维持胚胎发育过程中绒毛膜滋养细胞或者合体滋养细胞的细胞活性，提高早期滋养细胞的活性，抑制其凋亡[20-21]。Luley等[22]研究发现，低分子肝素钠可促进小鼠蜕膜白细胞介素10表达增加及蜕膜调节性T细胞水平升高，具有抗炎、抗凋亡及免疫调节的作用。Yang等[23]认为，低分子肝素钠可通过调节囊胚黏附、着床和滋养细胞侵袭所需的生理过程来改善妊娠结局。汪杰等[24]指出，应用低分子肝素钠有可能降低RSA患者前置胎盘和早产的发生率。

综上所述，黄体酮联合低分子肝素钠治疗RSA具有良好的保胎效果，有利于改善患者的妊娠结局，有效地提高患者β-hCG和孕激素水平，优化早期胚囊的发育状态，且不增加不良反应发生率，其机制可能与改善机体高凝状态有关。