预测脓毒症急性肾损伤短期不良预后列线图的构建

姜盈盈 陈新国 高仁贤 吕望 卢中秋

脓毒症是危重患者并发急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的重要原因[1]，若处置不恰当，AKI可增加患者死亡风险[2]。虽然近年来国内外在脓毒症AKI（SAAKI）治疗领域取得了较大进步，但患者病死率仍有20%～85%[3-5]。尽早识别SA-AKI患者死亡高风险并予早期个体化干预治疗至关重要。已有研究表明，年龄、急性生理与慢性健康（APACHE）Ⅱ评分、AKI分期是影响SA-AKI患者预后的独立危险因素[3，6-7]。然而，仅凭单个因素预测患者预后的科学性和可靠性并不强。列线图是一种综合性风险评估工具，可依据各因素取值水平实现个体化预测，现被广泛用于疾病诊断与预后评估的研究中[8-9]。本文对导致SA-AKI患者死亡的危险因素作一探讨，建立个体化预测SA-AKI死亡风险的列线图模型，以指导临床甄别SA-AKI死亡高风险人群，有助于尽早采取针对性干预措施，从而改善患者的预后。现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取温州市人民医院2016年3月至2019年5月收治的318例SA-AKI患者为研究对象，所有患者入住急诊重症监护室时间≥48h。男203例，女115例；年龄 38～94（73.2±13.4）岁；肾脏替代治疗 64 例；机械通气249例。排除标准：（1）长期服用免疫抑制剂；（2）肾实质疾病或非感染因素引起的AKI；（3）临床资料缺失或失访。

1.2 方法 收集患者性别、年龄、基础疾病（包括高血压、糖尿病、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、恶性肿瘤、慢性肾衰竭等）、真菌感染、急性肾衰竭发生时APACHEⅡ评分、序贯器官衰竭估计（SOFA）评分、实验室指标（包括血红蛋白、白细胞计数、血小板计数、白蛋白、抗凝血酶-Ⅲ、超敏C反应蛋白）、治疗情况（是否肾脏替代治疗、机械通气）、AKI分期。

1.3 诊断标准 （1）脓毒症：依据《第三版脓毒症与感染性休克定义国际共识》[10]。（2）SA-AKI在符合脓毒症及AKI诊断标准的基础上，排除由慢性肾病急性发作、肾病泌尿系统梗阻及肾血管疾病等非感染相关因素引起的AKI[11]。诊断标准：肾功能在48h内突然减退，血清肌酐绝对值升高≥26.5μmol/L，或7d内血清肌酐增至基础值的1.5倍及以上，或尿量＜0.5ml/（kg·h），持续时间＞6h[12]。（3）SA-AKI分期：血清肌酐增至基础值的1.5～1.9倍或升高≥26.5μmol/L且尿量＜0.5ml/（kg·h），持续时间6～12h为1期；血清肌酐增至基础值的2.0～2.9倍且尿量＜0.5ml/（kg·h），持续时间≥12h为2期；血清肌酐增至基础值的1.5～1.9倍或升高≥353.6μmol/L或患者开始肾脏替代治疗或患者年龄＜18岁或肾小球滤过率＜35ml/（min·1.73m2）且尿量＜0.5ml/（kg·h）持续时间 6～12h 为 3 期[12]。

1.4 统计学处理 采用R3.5.3统计软件。符合正态分布的连续性变量用表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素logistic回归分析法筛选SA-AKI患者短期不良预后的独立危险因素，最终引入列线图模型的变量，建立SA-AKI短期不良预后的列线图。P＜0.05为差异有统计学意义。绘制ROC曲线，利用AUC评价SA-AKI短期不良预后列线图模型的预测效能。绘制列线图预测的30d病死率与实际30d病死率的校准曲线评价列线图模型的一致性。

2 结果

2.1 病死组与存活组患者临床特征比较 318例SAAKI患者30d内病死225例，存活93例。病死组与存活组患者在年龄、真菌感染、APACHEⅡ评分、SOFA评分、抗凝血酶-Ⅲ及AKI分期方面比较，差异均有统计学意义（均 P＜0.05），见表 1。

表1 病死组与存活组SA-AKI患者临床特征比较

2.2 影响SA-AKI患者短期不良预后的因素分析 以上述P＜0.05的因素为自变量、30d预后为因变量进行多因素logistic回归分析，结果显示在控制其他混杂因素的干扰后，年龄、真菌感染、APACHEⅡ评分、SOFA评分、抗凝血酶-Ⅲ、AKI分期是SA-AKI患者短期不良预后的独立相关因素（均P＜0.05），见表2。

2.3 SA-AKI短期不良预后列线图的建立与应用 将多因素logistic回归筛选出来的SA-AKI短期不良预后的危险因素（年龄、真菌感染、APACHEⅡ评分、SOFA评分、抗凝血酶-Ⅲ、AKI分期）用于SA-AKI短期不良预后列线图的建立，见图1。对于SA-AKI患者，临床医生通过列线图找到各预测因子对应的分值并相加即总分，在30d病死率发生风险轴上读取总分对应的系数，即该患者当前特征对应的短期不良预后（即30d病死）的发生风险系数。例如某急诊重症监护室患者年龄80岁（10分）、存在真菌感染（12分）、APACHEⅡ评分20分（40分）、SOFA评分6分（20分）、抗凝血酶-Ⅲ水平为正常值的70%（10分）、AKI分期为2期（8分），则该患者对应的总分为10+12+40+20+10+8=100分，对应的30d病死风险系数约为0.62。

表2 影响SA-AKI患者短期不良预后的多因素logistic回归分析

2.4 SA-AKI短期不良预后列线图模型的预测效能评价 SA-AKI短期不良预后列线图模型初始AUC为0.943，见图2a；利用重复Bootstrap自抽样法进行1 000次内部验证后，AUC为0.945，提示区分度良好，见图2b。校正曲线提示，观察值与预测值的一致性良好，见图3。

图1 预测SA-AKI短期不良预后的列线图模型

3 讨论

本研究通过logistic回归分析法筛选出6个影响SA-AKI患者预后的独立危险因素作为列线图的变量，即年龄、真菌感染、APACHEⅡ评分、SOFA评分、抗凝血酶-Ⅲ、AKI分期。据此建立的列线图模型经检验，具有良好的区分度和一致性，这可为个体化SA-AKI患者预后评估提供指导。

图2 列线图模型预测SA-AKI短期不良预后的ROC曲线（a：初始；b：经重复Bootstrap自抽样法进行1 000次内部验证后）

图3 列线图模型的校准曲线

APACHEⅡ评分、SOFA评分可用于评价危重患者的器官功能，其中APACHEⅡ评分通过患者急性生理状况、年龄及慢性健康状况等3个方面来评估患者病情严重程度，SOFA评分适用于连续动态评估危重患者的病情[3]。本研究结果显示，APACHEⅡ评分、SOFA评分较高是脓毒症患者发生AKI的独立危险因素，这与新版脓毒症定义中器官衰竭可导致脓毒症患者预后较差的表述相符[10]。近期研究表明，AKI可导致心脏、肺脏、肝脏等器官功能障碍，且受AKI分期的影响[13]；本研究结果显示，患者30d病死风险随AKI分期升高而增加，与上述文献结果基本相符。此外，排除其他混杂因素后，高龄是SA-AKI患者30d病死的独立相关因素，这可能与高龄患者自身免疫功能较差、合并症较多有关。存在真菌感染的SA-AKI患者30d病死率亦升高，与Monneret等[14]研究结果一致；这提示临床医生要严格掌握使用抗生素的适应证，根据患者病情变化及时调整抗感染治疗策略，或对脓毒症伴真菌感染的患者尽早使用抗真菌药物治疗，以降低SA-AKI患者病死率。在既往研究中，Iba等[15]证实高抗凝血酶-Ⅲ患者的预后好于低抗凝血酶-Ⅲ患者，与本研究结果基本相符。早期监测抗凝血酶-Ⅲ并根据病情需要尽早行抗凝治疗，可以有效改善SA-AKI患者短期预后。目前研究指出，肾脏替代治疗有助于改善SA-AKI患者的预后[16-18]；但本研究未提示相关结果。考虑与以下3个方面的因素有关：（1）病情较轻的患者血清肌酐水平轻度上升，对短期预后的影响不大；（2）肾脏替代治疗时机和方式对SA-AKI患者的影响较大，且本组患者中仅64例采取肾脏替代治疗；（3）受样本量限制，结果偏向于阴性。

综上所述，基于年龄、真菌感染、APACHEⅡ评分、SOFA评分、抗凝血酶-Ⅲ和AKI分期等6个影响因素构建的列线图，能较为准确的预测SA-AKI短期不良预后发生的风险。但该模型在应用于常规临床实践前，需通过前瞻性、多中心、大样本量研究进一步验证。此外，本研究亦存在一定的局限性：（1）本研究为单中心研究，样本量较小，结果可能存在一定偏倚；（2）未对列线图模型进行内部验证和外部验证；（3）本研究纳入的预测因素未包含中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白等新型生物标志物。