术中雷替曲塞腹腔灌注化疗对不同原发灶分期结直肠癌腹膜转移的预防效果

吕杨波 邱丹 宋瑞 陈震宏

结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一[1]。随着人们生活水平的提高和饮食结构的变化，结直肠癌发病率逐年升高[2]。腹膜转移是结直肠癌常见的转移途径，已被单独归类为M1c期转移[3]。因其发病隐匿、诊断较为困难且缺乏有效的治疗手段，患者往往预后较差。对此，学者们正在努力探索预防结直肠癌腹膜转移的有效方法。近年来，腹腔灌注化疗体现出一定的优势。既往研究结果提示，雷替曲塞腹腔灌注的安全性较高[4-5]。但预防性使用雷替曲塞腹腔灌注化疗的效果如何，有待进一步研究明确[6]。本院自2014年开始实施结直肠癌术中雷替曲塞灌注化疗，并取得了一定的效果，现就其对不同原发灶分期结直肠癌腹膜转移的预防效果作一分析，报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾性分析2014年1月至2017年12月在衢州市人民医院住院行腹腔镜下结直肠癌根治术患者233例的临床资料，术后依据美国癌症联合委员会（AJCC）第8版对原发灶进行TNM病理分期：pT1、pT2期13例；pT3期198例；pT4期22例。纳入标准：（1）术前病理确诊为结直肠癌，无远处转移；（2）术后病理检查有明确的原发灶分期；（3）术前未行新辅助治疗；（4）术前无肝肾功能障碍；（5）年龄＜75岁。排除标准：（1）伴有其他恶性肿瘤；（2）不能配合随访；（3）急诊手术患者；（4）放置肠道支架后再行根治手术患者；（5）术中出血＞800ml；（6）术中发现腹膜转移或未行R0切除。本研究用药方案经医院药学部同意，研究方案经医院伦理委员会审查通过，所有患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者由同一位医生主刀，行腹腔镜下结直肠癌根治术。（1）对照组：术毕吸尽腹腔积液后放置引流管。（2）观察组：术毕予雷替曲塞4mg（国药准字H20090325，2mg/支，南京正大天晴制药有限公司）溶于0.9%氯化钠注射液500ml中（液体温度37～40℃），经腹腔穿刺器灌注入腹腔，放置引流管后关腹。引流管夹毕2h后自然体位引流，不再进行冲洗。术后根据病理诊断1个月内行术后辅助化疗（CAPEOX或FOLFOX）。术后再发肝肺转移，无论是否行二次手术均进行化疗。

1.3 观察指标 观察并比较两组患者性别、年龄、病理因素（淋巴结转移率、黏液腺癌及低分化癌比例、神经或脉管累及比例）及2年内腹膜转移情况。术后腹膜转移包括以下情况：根据CT/MRI/PET-CT检查，考虑腹膜转移；腹腔镜探查明确存在腹膜转移；腹水中发现肿瘤细胞。以上情况需排除吻合口复发后穿透肠壁累及腹腔。术后肝、肺、腹膜转移经治疗痊愈者仍记录在转移病例内。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料用表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同原发灶分期结直肠癌患者术后腹膜转移情况 pT1、pT2期患者术后未发生腹膜转移；pT3期患者术后2年发生腹膜转移12例，转移率为6.1%；pT4期患者术后2年发生腹膜转移12例，转移率为54.5%。

2.2 pT3期结直肠癌有无灌注化疗患者临床资料比较 198例pT3期患者，术中予雷替曲塞腹腔灌注化疗91例，为观察组A；未行灌注化疗107例，为对照组A。两组患者性别、年龄、病理因素等一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；观察组患者术后2年腹膜转移率明显低于对照组（P＜0.05），两组术后1年腹膜转移率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.3 pT4期结直肠癌有无灌注化疗患者临床资料比较 22例pT4期患者，术中予雷替曲塞腹腔灌注化疗9例，为观察组B；未行灌注化疗13例，为对照组B。两组患者性别、年龄、病理因素等一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；两组术后1、2年腹膜转移率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），观察组发生腹膜转移的时间较对照组明显延缓（P＜0.05），见表2。

3 讨论

研究表明，结直肠癌复发的高峰在术后2年左右[7]。因此，本研究以术后2年为观察时间节点，探讨术中雷替曲塞腹腔灌注化疗对结直肠癌术后腹膜转移的预防效果。结直肠癌腹膜转移常因初发病灶小、症状轻或无症状而被漏诊。术中也可能因为病灶小、肉眼不可见或位置隐匿而被忽视。当患者出现频发的肠梗阻、不明原因腹痛、顽固性腹水等症状时，一般腹腔转移瘤已经较大，且普遍侵犯小肠、脾脏、膈肌等重要器官，手术根治的可能性较低。同时，腹腔转移灶对全身化疗的敏感性不高，治疗效果较差。因此，如何预防肿瘤的腹膜转移是治疗结直肠癌的研究热点。

结直肠癌腹膜转移主要分为同时性腹膜转移和异时性腹膜转移。同时性腹膜转移主要是肿瘤局部破溃穿透浆膜层，产生腹腔内转移。本研究主要研究的是异时性腹膜转移，其机制可能是术中肿瘤细胞残留、脱落以及有利于肿瘤细胞黏附生长的腹腔微环境[8]。然而，阻断肿瘤细胞生长的关键在于术中或术后早期尽可能杀灭腹腔残留的肿瘤细胞或微小肿瘤病灶，破坏腹腔肿瘤生长的微环境。而腹腔灌注化疗具有不可替代的优势：（1）化疗药物与肿瘤细胞直接接触，杀灭或有效抑制肿瘤细胞生长；（2）短时间内保持腹腔内高浓度的化疗药物，对肿瘤进行杀灭；因腹膜-血屏障，入血吸收的化疗药物较少，对全身的影响有限，也不增加围术期并发症；（3）术中化疗药物因腹腔尚未形成粘连，可直达腹腔各个部位与肿瘤结合[9]。雷替曲塞特异性抑制胸苷酸合成酶，导致DNA断裂，其结合力高，灭瘤作用强[10]。近年来研究提示雷替曲塞的安全性强，可用于老年患者[5]。因此，本院使用该药物进行腹腔灌注化疗。但是关于其有效性，尤其是预防性用药的治疗效果，目前还是缺乏足够的循证依据，故本文作了探讨。本研究结果发现，原发灶分期pT4患者腹膜转移率为54.5%，提示腹膜转移率较高。对于原发灶分期pT3的患者，雷替曲塞腹腔灌注化疗能降低术后2年腹膜转移率，可能由于pT3分期患者肿瘤细胞游离在腹腔或术中脱落细胞相对较少，而高浓度的腹腔化疗可有效杀灭游离的肿瘤细胞，改变腹腔内环境。对于pT4分期的患者，雷替曲塞腹腔灌注化疗能延缓腹膜转移发生时间，但在术后1、2年腹膜转移率方面比较差异均无统计学意义，提示作用有限；这可能由于原发灶分期晚的患者存在腹腔微转移灶的可能性大，而化疗药物对其的根治作用有限。对于pT1、pT2分期的患者，尚无足够依据决策是否进行预防性腹腔灌注化疗，术后也均未发生腹膜转移。

表1 pT3期结直肠癌有无灌注化疗患者临床资料比较

表2 pT4期结直肠癌有无灌注化疗患者临床资料比较

综上所述，建议对结直肠癌患者进行术前原发灶分期评估，对于可疑T3分期及以上的患者，在腹腔镜下结直肠癌根治术中予以雷替曲塞腹腔灌注化疗，以预防或延缓腹膜转移。