婴儿痉挛症经ACTH治疗发作控制后脑电图对于复发的预测价值

林 希， 曾甲斌， 陈丽婷， 马碧泓

婴儿痉挛症是婴儿期年龄相关性癫痫性脑病，其特征是癫痫性痉挛发作，通常是成串的，脑电图呈现高度失律，可伴有发育倒退。促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)是婴儿痉挛症的一线治疗用药[1-2]。但大量长期研究表明，即使是ACTH治疗有效的患儿仍有相当一部分会复发，复发发作的类型既可以是痉挛发作，也可以是其他的发作形式[1,3]。笔者收集2013年1月—2017年12月住院的经初始ACTH治疗的婴儿痉挛症患儿50例，观察其发作控制后的脑电图表现，探讨脑电图表现对复发的预测价值。

1 对象与方法

1.1对象 50例中，男性36例，女性14例，年龄(11.4±10.1)月(2～50月)，起病年龄2～23月。临床表现为智力、运动发育均有程度不等的落后或倒退。22例未予抗癫痫药物治疗；28例口服抗癫痫药物治疗仍无法控制发作，具体用药包括丙戊酸钠、托吡酯、左乙拉西坦、苯巴比妥等单药或联合治疗。在病因构成方面，隐源性29例，症状性21例(脑发育不全7例，脑软化灶5例，结节性硬化4例，胼胝体发育异常2例，唐氏综合征2例，局灶性皮层发育不良1例)。入组标准：(1)有明确痉挛发作；(2)ACTH治疗前发作间期脑电图显示高度失律或不典型高度失律；(3)首次使用ACTH治疗；(4)经ACTH初始治疗2～4周，发作控制时间≥1月。

1.2方法

1.2.1收集临床资料 回顾性分析患儿的临床资料并进行随访，包括患儿的起病年龄、病因分类、ACTH治疗后的脑电图及复发情况。其中，病因分为隐源性与症状性两大类。因婴儿痉挛症系癫痫性脑病，故多数国内外研究不考虑特发性病因[4-5]。

1.2.2ACTH治疗的剂量与疗程 参照文献[6-7]的方法，采用小剂量ACTH(上海第一生化药业有限公司)治疗方案，1 IU·kg-1·d-1静脉滴注治疗，观察2周。若有效，则维持原剂量再用2周；若无效，加量至25 IU·kg-1·d-1，再用2周。总疗程为4周。

1.2.3视频脑电图监测 患儿均在ACTH治疗前后行视频脑电图监测，按国际10～20系统安放19导记录电极。监测时间为3～4 h，包括至少1个完整的清醒-睡眠-觉醒周期记录。ACTH治疗后的视频脑电图监测于癫痫性痉挛发作控制后1月左右进行。

1.2.4分组与随访 根据ACTH治疗后的脑电图表现，将50例患儿分为正常组、不正常组及高度失律组，并分析3组的复发情况与癫痫复发的关系。癫痫复发定义为在初始癫痫性痉挛控制1月后又出现任何一种形式的发作，包括癫痫性痉挛复发和其他发作类型。患儿每4～6月于小儿神经专科门诊复查血常规及肝肾功能，并根据患儿的发作控制情况，续用或调整抗癫痫药物，每年复查1次视频脑电图。所有患儿均完成1～5年规则随访。

2 结 果

50例患儿分为3组，即正常组(无癫痫波，脑电图可以正常或异常，n=11)、不正常组(有癫痫波但无高度失律，n=33)及高度失律组(典型或不典型高度失律，n=6)。3组的性别、起病年龄、病因构成差别无统计学意义(P>0.05，表1)。50例中，于发作完全控制1月后复发的有22例(44%)，其中癫痫性痉挛18例，局灶性发作4例。复发与治疗后脑电图密切相关，脑电图正常组、不正常组及高度失律组的复发率分别为9.1%，48.5%及83.3%，3组间差别均有统计学意义(P<0.01)。脑电图正常组的复发率(9.1%)明显低于异常组(不正常组+高度失律组，53.8%)，差别具有统计学意义(P<0.01)；非高度失律组(正常组+不正常组)的复发率(38.6%)低于高度失律组(83.3%)，差别具有统计学意义(P<0.05)。具体见表2。

表1 50名痉挛症患儿的一般资料

表2 3组间复发率比较

表中数据为n(%). 正常组、不正常组及高度失律组两两比较，▲：P<0.01；与正常组比较，☆：P<0.01；与高度失律组比较，△：P<0.05.

3 讨 论

婴儿痉挛症是婴幼儿期相对常见的难治性癫痫综合征。多数患儿起病后有智力、运动发育明显倒退现象，如不及时控制发作，改善脑电图表现，将对婴幼儿的运动及认知功能造成不可逆的影响。目前，国内外共识均推荐ACTH作为婴儿痉挛症的一线用药[8-9]。Lux等提议，婴儿痉挛症的治疗包括两种主要结局：临床结局(定义为癫痫发作完全控制)和脑电结局(定义为癫痫性痉挛发作终止和脑电图高度失律的消失)[10]。在ACTH的短程研究中，癫痫性痉挛发作控制率(主要是临床结局)为59%～100%；高度失律消失的概率为57%～97%。既往大部分研究提示，20%～50%对ACTH有效的婴儿痉挛症患儿存在治疗后复发[11-13]。本研究中，22例(44%)初始治疗有效的患儿经历了复发，与文献报道接近。陈国利等对53例ACTH治疗的婴儿痉挛症患儿随访6月～10年，复发率为51.6%，复发形式以肌阵挛发作、痉挛发作及局灶性发作为主[14]。说明婴儿痉挛症复发时的发作类型不再局限于痉挛发作，也可有其他发作类型。

本研究提示，经ACTH初始治疗脑电图转为正常的患儿，其复发率(9.1%)明显低于脑电图异常的患儿(53.8%)；高度失律消失的患儿，其复发率(38.6%)远低于高度失律未消失(83.3%)的患儿。国内有学者采用Logistic多元回归的方法研究婴儿痉挛症缓解后复发的危险因素，认为起病年龄、治疗后起效时间与婴儿痉挛症缓解后复发密切相关，治疗前脑电图的改变未纳入复发的危险因素[15]，但该研究并未提到治疗后脑电图对于发作预后的影响。Yamada等报道了71例婴儿痉挛症患儿在经过多种药物初始治疗(包括ACTH、维生素B6、氨己烯酸、多种抗癫痫药物)痉挛发作控制后，观察其治疗后的脑电图，并随访>3年，共有47例患儿复发，总体复发率达66%；如治疗后脑电图恢复正常，其复发率仅为17%，而脑电图异常组的复发率则高达75%[16]。在复发后的发作类型中，上述文献复发的47例中，痉挛发作23例，局灶性发作24例，无全面性发作病例。本研究亦未观察到复发时表现为全面性发作的病例。Hayashi等报道了39例婴儿痉挛症患儿，在经过ACTH治疗后1月，无论病因是什么，脑电图癫痫样放电与发作结局有显著相关性，规律随访3年以上，发现在治疗的早期阶段，脑电图无癫痫波的患儿发作控制率明显优于有癫痫波的患儿[17]。本研究结果与之一致。2015年ILAE儿科专委会专家组在对于婴儿癫痫诊治的建议中提到，即使婴儿没有明显的痉挛发作，仍应积极治疗高度失律脑电图，不宜延迟治疗[18]。提示婴儿痉挛症的治疗目标不仅是控制癫痫性痉挛发作，还应该包括改善脑电图，至少应达到治疗后脑电图高度失律消失的目标。

综上所述，经ACTH治疗后发作控制的婴儿痉挛症患儿，其发作控制后的脑电图改变对于癫痫复发有一定预测价值。治疗后脑电图正常的患儿，复发率低于脑电图异常的患儿，尤其是治疗后仍存在高度失律现象的，复发率明显增加。因此，对于婴儿痉挛症的患儿，一个好的发作预后是与癫痫性痉挛发作控制后的脑电图改变密切关联的，治疗上，除了终止癫痫性痉挛发作，还应重视脑电图高度失律的治疗，从而减少复发，改善预后。