难治性支气管哮喘药物治疗的研究进展

李芳学，刘娟

(1.中国石油大学(华东)医院呼吸内科,山东 青岛 266580；2.东营市胜利油田中心医院预防保健科,山东 东营 257034)

支气管哮喘属于慢性呼吸系统疾病，发病率高，分布范围广[1]。国内有近2 000万支气管哮喘患者，患病率为2.1%，且近年来有逐年增高的趋势[2]。支气管哮喘病程较长，不仅影响患者的劳动能力，降低其生活质量，长期治疗还会造成医疗卫生资源的消耗[3]。难治性哮喘是支气管哮喘的一种，在全部支气管哮喘中的发病率为5%～10%，虽然难治性哮喘的占比相对较低，但因其具有难治性的特点，往往较其他哮喘类型消耗更多的医疗资源，患者死亡风险更高[4-5]。难治性哮喘发生发展过程中有炎症细胞的持续浸润，气道平滑肌细胞的增生、肥大，气道口径的缩小，甚至部分出现狭窄或阻塞，发生不可逆气流受限，最终引起肺功能改变[6-8]。难治性支气管哮喘的传统治疗药物较多，主要包括症状控制性药物和症状缓解性药物[9-10]。症状控制性药物需长时间持续使用才能控制症状、减少气道炎症、降低疾病反复发作，这类药物以减少哮喘的急性发作为主要目的，常见的药物有缓释茶碱、长效β2受体激动剂、白三烯调节剂等[11-12]。症状缓解性药物主要用于哮喘急性发作的症状缓解，这类药物应按照患者的具体需求使用，常见的有短效茶碱、糖皮质激素、短效β2受体激动剂等[13-14]。随着现代药物研究的深入，越来越多的新型药物被用于难治性支气管哮喘的治疗。现就难治性支气管哮喘药物治疗的研究进展进行综述。

1 激素治疗

全身使用激素及吸入糖皮质激素均是控制支气管哮喘患者哮喘症状的首选用药，药物通过抑制炎症细胞活化、介导抗炎因子生成发挥抗炎功效，减轻气道炎症反应，促进哮喘症状迅速缓解[15]。糖皮质激素是目前作用较强的平喘药物，因能直接作用于气道，单次使用剂量相对较小，较其他激素安全性更高，现已被广泛用于支气管哮喘的治疗[16]。传统的糖皮质激素多口服或静脉给药，全身不良反应多，近年来提倡采用局部气雾吸入的方式给药，以增加治疗的安全性。糖皮质激素气雾吸入对支气管哮喘虽有效，但也仅针对病情较轻微的患者，对于难治性支气管哮喘患者，若要获得理想的治疗效果则需要加大激素使用剂量。有学者对糖皮质激素的使用剂量进行研究发现，糖皮质激素超过推荐使用剂量后并未获得更为显著的治疗效果，患者的肺功能与生活质量改善情况也相对轻微，但不良反应增加且相对严重，患者出现了不同程度的白内障、青光眼、骨量减少、肾上腺抑制等疾病[17-18]。可见，大剂量糖皮质激素用于难治性支气管哮喘的治疗不一定会带来理想的疗效，甚至可能会降低药物治疗的安全性。故建议难治性支气管哮喘患者需要使用大剂量糖皮质激素进行治疗时，应在患者症状缓解后逐渐减少剂量，以保证药物治疗的安全性。

2 β2受体激动剂

β2受体激动剂可以特异性地与气道细胞表面的β2受体结合，导致支气管平滑肌收缩能力降低，减少炎症细胞脱颗粒、抑制炎症因子释放、增强纤毛清除能力，从而改善患者气道通气能力、缓解相关症状[19]。目前临床上常见的β2受体激动剂分为短效β2受体激动剂、长效β2受体激动剂和全身使用的β2受体激动剂。

2.1短效β2受体激动剂 沙丁胺醇是短效β2受体激动剂的代表药物，起效快，作用时间为4～6 h，可分为口服制剂和吸入制剂两种。吸入制剂的应用相对多见，口服制剂的应用相对少见，多用于无法使用吸入制剂的患者[20]。短效β2受体激动剂作为基础的缓解急性哮喘症状的药物，有松弛气道平滑肌的效果，但长时间、超剂量使用会产生负面效果，不仅无法获得理想的治疗效果，同时还可导致心律失常、肌肉震颤、胃肠道反应、低钾血症等不良反应，故多建议患者间歇、按需用药[21]。

2.2长效β2受体激动剂 根据药动学可将长效β2受体激动剂分为缓慢起效类制剂和快速起效类制剂两大类。福莫特罗是快速起效的长效β2受体激动剂的代表药物，使用药物后3～5 min起效，每次吸入剂量为4.5～9 μg，药效至少维持8～12 h[22]。缓慢起效类长效β2受体激动剂则以沙美特罗为代表，药物在使用后30 min起效，吸入剂量为每次50 μg，药效至少维持12 h。Nelson等[23]的研究比较了单独使用长效β2受体激动剂和糖皮质激素联合长效β2受体激动剂治疗支气管哮喘发现，单纯使用长效β2受体激动剂治疗的支气管哮喘患者急性发作次数多，住院治疗和急诊就诊率高。故临床多建议难治性支气管哮喘患者或其他类型的哮喘患者联合使用糖皮质激素和长效β2受体激动剂治疗，不建议β2受体激动剂单独使用。联合治疗具有协同抗炎、平喘作用，对改善支气管哮喘患者的肺功能，提高患者治疗的依从性，减少因过量使用激素而导致的不良反应等均有积极意义[24]。

2.3β2受体激动剂的全身应用 除短效与长效β2受体激动剂的使用外，目前也有全身应用β2受体激动剂，与其他短效和长效β2受体激动剂比较，该药虽具有可静脉注射、肌内注射、起效快等特点，但激素的全身使用会带来较大不良反应，安全性低[25]。故在临床中的应用相对较少也较谨慎，若无特殊情况，一般要求尽可能避免为支气管哮喘患者激素的全身使用。

3 白三烯调节剂

白三烯调节剂包括5-脂氧合酶抑制剂、白三烯受体拮抗剂。孟鲁司特是白三烯拮抗剂的代表药物，主要通过抑制白三烯D4结合半胱氨酸白三烯受体发挥功效；苯噻羟脲则是5-脂氧合酶抑制剂的代表，主要通过抑制5-脂氧合酶抑制白三烯的合成、分泌。两者均具有舒张支气管、抗炎、改善肺功能的作用[26]。白三烯调节剂是支气管哮喘治疗的主要辅助用药，具有耐受性好、使用方便、不良反应少等特点，对于普通支气管哮喘和难治性支气管哮喘均适用，同时还可用于运动性哮喘及阿司匹林哮喘等特殊类型哮喘的治疗[27]。难治性支气管哮喘患者长时间使用白三烯调节剂能够减少各激素的使用剂量，增加β2受体激动剂的协同作用，提高β2受体激动剂及激素治疗效果，延缓哮喘病情恶化[28]。

4 抗胆碱类药物

胆碱能受体M基因有5种亚型，其中M3亚型在气道表达最高，通过结合副交感神经释放的递质，介导气道平滑肌收缩，增加黏膜下层黏液的释放量，加重气道炎症反应[29]。哮喘患者常因存在变应原刺激，导致胆碱能活性普遍存在不同程度的亢进，此时患者使用抗胆碱类药物可通过结合支气管平滑肌上的胆碱能受体，抑制副交感神经释放乙酰胆碱，从而达到舒张支气管、减少黏液分泌以及降低气道高反应性的目的，减少支气管哮喘患者急性发作的次数[30-31]。抗胆碱能药物可分为短效拮抗剂和长效拮抗剂。异丙托溴铵是短效拮抗剂的代表，有雾化液和气雾剂两种，雾化液每次50～500 μg吸入，而气雾剂每次20～40 μg吸入，吸入后药物可在数分钟内发挥药效，并在30～60 min达到峰值，维持时间为4～6 h[32]。研究表明，短效拮抗剂与短效β2受体激动剂联合使用较短效β2受体激动剂单独使用更利于提高患者第1秒用力呼气容积，在改善患者肺功能、缩短住院时间方面有积极意义[33]。噻托溴铵是长效拮抗剂的代表，每日推荐剂量为18 μg，药物舒张支气管平滑肌的时间能维持至少24 h[34]。研究表明，使用糖皮质激素联合长效β2受体激动剂治疗难治性支气管哮喘后，气流受限情况依然存在，在此基础上给予患者噻托溴铵治疗可显著改善患者的肺功能，并可减少糖皮质激素使用量[35]。抗胆碱类药物存在便秘、口干、排尿困难等不良反应，故前列腺增生患者、妊娠期女性以及青光眼患者应慎用。

5 茶碱类药物

茶碱类药物的作用机制复杂，在使用后主要通过抑制磷酸二酯酶提高细胞环腺苷酸的表达，降低细胞钙离子的水平，达到舒张支气管、改善肺功能的目的。此外，茶碱类药物还具有利尿、强心、扩张支气管、兴奋呼吸等作用[36]。茶碱的低剂量应用能抑制炎症介质的释放，诱导中性粒细胞、嗜酸粒细胞凋亡，从而发挥调节免疫和抗炎的作用。研究指出，低剂量的糖皮质激素与茶碱联合使用较单独大剂量糖皮质激素应用能更好、更快地帮助哮喘患者缓解症状，减少哮喘急性发作的次数，明显改善肺功能[37]。

茶碱类药物的使用安全范围相对狭窄，极易产生不良反应，给药剂量过大或给药速度过快均会导致胃肠道反应、头痛、心律失常等不良反应，药物使用安全性较低，故至今仍未将其纳入哮喘的一线治疗药物[38]。

6 复合制剂

糖皮质激素作为控制支气管哮喘症状的首选用药，单独使用不良反应大，可导致切口愈合不良、消化道溃疡或穿孔、骨质疏松、肌肉萎缩、代谢紊乱等，故推荐与长效β2受体激动剂联合使用。目前已经有糖皮质激素与β受体激动剂的复合制剂，相较于单纯糖皮质激素制剂有更佳的平喘和抗炎功效，同时复合制剂还能减少糖皮质激素使用剂量增加而导致的一系列不良反应，更为安全可靠[39]。目前，临床上常用的治疗支气管哮喘的复合制剂有环索奈德/福莫特罗、糠酸莫米松/茚达特罗、氟替卡松/福莫特罗等，还有一些每日仅需吸入1次即可获得理想效果的治疗难治性支气管哮喘的复合制剂正在研制中[40]。此外，也可将糖皮质激素与抗胆碱类药物、白三烯受体调节剂及茶碱缓释剂等联合使用，且均较单独使用糖皮质激素更利于缓解难治性支气管哮喘患者的症状，减少患者急性发作次数、增强肺功能[41]。

7 免疫抑制剂

为减少难治性支气管哮喘患者全身性激素的使用量，减少激素类药物带来的不良反应，可以考虑使用免疫抑制剂治疗。支气管哮喘常用的免疫抑制剂包括环孢素A、甲氨蝶呤等，前者是真菌多肽的产物，主要通过抑制细胞因子形成，影响T淋巴细胞功能，抑制T细胞产生细胞因子发挥作用[42]；后者是叶酸拮抗剂，属于代谢类抗肿瘤药物，其用于难治性哮喘的作用机制是抑制二氢叶酸还原醇转化为四氢叶酸，干扰DNA合成[43]。环孢素A与甲氨蝶呤均能抑制炎症细胞产生释放炎症介质，从而减轻气道炎症反应，尤其是部分需要使用激素缓解症状的难治性支气管哮喘患者，联合免疫抑制剂治疗可在一定程度上减少激素的使用剂量[9]。

免疫抑制剂的使用也存在风险，该药只能缓解患者的相关症状，在改善肺功能方面的意义不大，且使用后患者极易出现骨髓抑制、肺纤维化、免疫力降低、感染等情况，安全性有待提高[44]。除甲氨蝶呤与环孢素A外，金诺芬、咪唑硫嘌呤、他克莫司等免疫抑制剂也可用于难治性哮喘的治疗，但这些药物的疗效和安全性尚未被证实，还应在未来进一步研究后再确定其应用价值。

8 生物治疗

目前用于哮喘治疗的生物制剂主要有抗肿瘤坏死因子-α与抗免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)E抗体。血清过敏原特异性IgE表达的升高是哮喘的主要特点，也是导致支气管哮喘患病的重要环节。抗IgE新药Omalizumab能够选择性与IgE8重链对应片段的Ce3区结合，并结合血循环中游离的IgE，从而对IgE介导的免疫反应产生抑制作用[45]。这种新型抗IgE新药常规用于治疗控制效果差的难治性哮喘、有恶化风险或频繁发作的重度哮喘或需要使用高剂量激素治疗的重度哮喘。肿瘤坏死因子除是一种重要的炎症介质外，还可作为细胞因子的启动子，影响哮喘相关染色体遗传基因的改变，从而参与整个哮喘发生发展的病理生理过程和遗传过程，故阻断肿瘤坏死因子-α的释放或使用抗肿瘤坏死因子抗体治疗或基因治疗可能是未来治疗哮喘的新手段[46]。

9 小 结

虽然难治性支气管哮喘的发病率在全部支气管哮喘中的占比不高，但其危险因素多，发病机制复杂，传统药物治疗反应不佳，导致患者治疗的难度大，死亡率居高不下。随着现代医学技术的进步，难治性支气管哮喘的临床特点、生理特点被深入研究，许多新的治疗措施不断出现，故对于临床医师而言，其首要任务是识别难治性支气管哮喘，其次应明确患者表型，再根据患者的具体病情为其制订合理的个体化干预方案与治疗目标，以提高难治性支气管哮喘的控制效果。目前，国内哮喘联盟已经开始计划并筹备建立一个与难治性支气管哮喘相关的全国性数据库，以期进一步研究难治性支气管哮喘的遗传学、流行病学、病理生理机制、危险因素，旨在找到更为安全有效的难治性支气管哮喘治疗措施，以降低难治性哮喘患者的死亡率，改善预后，提高患者生活质量。