维生素D与骨质疏松和肥胖的研究进展

2020-05-08 08:18赵荷珺任志鹏江霞

医学综述 2020年8期

赵荷珺，任志鹏，江霞

(1.天津市第一中心医院内分泌科，天津 300192；2.天津市天津医院骨科，天津300211)

维生素D的缺乏是骨质疏松的重要危险因素，尤其是老年患者，85%以上的老年骨质疏松患者伴有维生素D缺乏[1-2]。临床上，补充维生素D可以影响骨质矿化、骨转换率等相关因素，进而预防和治疗骨质疏松症。维生素D除在骨骼组织中发挥作用外，作为一种非甾体类固醇激素，其受体在非骨骼组织(如脂肪、肌肉、胰腺等)中也广泛分布，进而在骨骼组织以外的其他系统发挥多种生物学作用[3-4]。研究认为，骨质疏松与肥胖密切相关，肥胖患者骨质疏松和骨折发生率明显增加[5]。维生素D除能够发挥抑制脂肪积累、增加胰岛素敏感性等直接作用外，还能通过调控骨骼组织中的其他因素(骨钙素和骨桥蛋白等)间接影响肥胖和糖尿病的发生、发展，极大地增加了人们对维生素D预防和治疗一些慢性疾病(如肥胖和2型糖尿病)的兴趣。2017—2018年，关于维生素D与肥胖或糖尿病为主题的相关研究在高影响力期刊上发表了300多篇[6-7]。现就维生素D与骨质疏松症和肥胖的相关研究进展予以综述。

1 维生素D概述

1.1维生素D受体及其信号通路维生素D是一种微量元素，可代谢为对人体生理过程中至关重要的多功能类固醇激素。研究表明，维生素D和阳光照射对健康有很多益处，可以降低包括骨质疏松、糖尿病、心血管疾病、自身免疫性疾病以及癌症在内的多种慢性疾病的发生风险[8-9]。维生素D的代谢和功能受到诸多因素的调节，越来越多的证据支持维生素D与疾病风险和身心功能之间的生物学联系[3]。其中包括维生素D-维生素D受体相互生理作用，还包括维生素D的生物学和代谢及其对维生素D轴和基因多态性的影响[10]，为进一步研究维生素D相关预防和治疗人类疾病的新途径提供了依据。

维生素D前体主要通过皮肤经紫外线辐射在高温下合成，少部分可以通过食物或维生素D补充剂补充。这些前体储存于脂肪组织，在肝脏和肾脏被P450C25酶和P450C1羟化酶进行羟基活化。维生素D的代谢活性形式1,25-二羟维生素D3[1,25-(OH)2-vitamin D3，1,25(OH)2D3]通过维生素D结合蛋白在血液中运输。在靶细胞中，维生素D通过其受体及其下游的信号通路发挥作用，目前涉及两条不同的信号通路发挥作用：第一条信号在具有核维生素D受体的靶细胞中，维生素D通过激活核维生素D受体与类视黄醇X受体等其他转录因子连接，形成一种能够识别维生素D反应元件的复合物，从而发挥对特定基因的诱导或抑制。第二条信号通路是新近发现的针对具有膜维生素D受体的靶细胞的一条信号通路，维生素D激活膜维生素D受体，进而导致G蛋白偶联膜结合钙通道的快速打开，诱导或抑制一系列基因的表达[11]。

1.2维生素D的生物学作用维生素D通过激活全身组织器官的维生素D受体发挥多种生物学作用(图1)。最常见的作用是对钙磷代谢的影响，通过增加肠道对钙磷的吸收和肾脏对钙磷的重吸收以及降低甲状旁腺中的甲状旁腺素合成，导致血液中钙含量增加，促进成骨形成，降低骨吸收，从而发挥治疗骨质疏松的作用。此外，维生素D还能作用于脂肪组织，抑制脂肪积累，增加胰岛素敏感性，同时作用于胰腺组织，促进胰岛素的产生和分泌，并且促进肌肉对葡萄糖的摄取和利用，从而对预防和治疗糖尿病和肥胖等疾病的发生、发展产生影响[3]。

图1 维生素D缺乏在骨质疏松和肥胖及糖尿病中的生物学作用机制

1.3维生素D的缺乏在全球范围内，维生素D缺乏对人类健康所带来的影响已超过了缺铁，成为影响各个年龄和各种族群体的首要重大公共卫生问题。在远离赤道的国家，维生素D缺乏及其相关并发症的患病率日益增加。然而，由于气候条件、种族和文化习惯以及肤色较深等不同，生活在赤道1 000 km以内的人群(斯里兰卡、印度、远东、中东、中美洲和波斯湾等)的发病率也较高[12-14]，在上述国家和地区中仍有超过50%的人口存在维生素D缺乏[15-16]。

在维生素D的存在形式中，25-羟维生素D(25-OH-vitamin D，25OHD)被认为是对临床判断体内维生素D水平最有价值的指标，原因在于它在血液中的含量较高，半衰期长(15～20 d)以及目前具有较多的检测手段。虽然1,25(OH)2D3是维生素D的活性形式，但由于其在血液中含量极低，半衰期只有4～6 h，并未作为临床检测指标。然而，并没有必要对每个人的维生素D水平进行常规筛查，对有脂肪吸收不良综合征，做过胃旁路手术或有其他相关危险因素或维生素D代谢先天或后天障碍的人群需要筛查，随访测量25OHD[17]。

目前，对于维生素D缺乏的具体界定值仍存在争议[18]。医学研究所用了一个人口模型来解释这一问题，每天给予新生儿至1岁的小孩、1岁以上的儿童和70岁前，以及70岁以上三个人群分别补充400、600和800国际单位的维生素D就足够使97.5%的人血液25OHD水平达到20 μg/L[19]。然而，内分泌学会、国际骨质疏松症基金会和美国老年医学协会一致将25OHD>30 μg/L定义为维生素D充足[17,20]，并且认为25OHD血液浓度达到100 μg/L也是安全的。此外，内分泌学会推荐的血液中维生素D最佳范围是40～60 μg/L，这可能是在日常生活中暴露在阳光下所达到的范围。研究认为，人体具有产生维生素D的巨大能力，一个成年人50%的身体皮肤暴露在阳光下24 h后会导致轻度的晒伤，但这相当于每天摄入约5 000国际单位的维生素D[17-18,20]。因此，内分泌学会建议1岁以下婴幼儿、1～18岁未成年人和所有成年人每天分别摄入400～1 000、600～1 000和1 500～2 000国际单位的维生素D以治疗和预防维生素D缺乏症是合理的[16]。维生素D的补充方式主要是通过获得合理的阳光照射以及摄入富含增加维生素D的食物或补充剂来实现[21]。

2 骨质疏松与肥胖的关系

2.1骨质疏松与肥胖的概述随着人们生活水平的提高、生活方式及人口老龄化的改变，骨质疏松和肥胖作为两种常见的内分泌疾病严重影响患者的健康、生活质量、工作能力和寿命等。

骨质疏松症是最常见的代谢性骨病，其特征是骨密度降低，骨组织结构缺陷以及相关骨折风险增加，预测骨质疏松最常见的方法是测量骨密度[22]。骨质疏松具有高度的遗传性，其遗传的可能性为0.5～0.9[23]。目前全基因组关联分析已经发现了近200个与骨质疏松相关的基因[24-27]。骨质疏松在60～70岁的妇女中患病率达1/3，在80岁及以上的妇女中患病率达到2/3[28]。据估计，目前有1 000万美国人患有骨质疏松，其中每年发生与骨质疏松相关的骨折人数有150万～200万[29]。

肥胖是一种由于能量摄入和消耗的长期不平衡而导致身体脂肪过度储存的疾病[30]。肥胖会导致心脑血管疾病等其他慢性疾病的发生风险增加，如2型糖尿病、高血压、冠心病等[31-32]。据估计，到2030年全球将会有20%的成年人罹患肥胖症[32]。体质指数(body mass index，BMI)是评价肥胖的常用指标，也具有较强的遗传性，遗传率为0.4～0.7[33-34]。体脂分布也是评价肥胖的一个重要指标，具有遗传特性，遗传率为0.3～0.6[35-36]。2005年，中国营养与健康状况调查公布我国居民超重和肥胖患病率高达23.2%，其中超重患者近2.115亿，肥胖患者近6 844万[37]。

2.2骨质疏松与肥胖相互影响及其分子机制研究显示，遗传因素、环境因素在导致肥胖的同时也是诱发骨质疏松的高危因素，骨质疏松与肥胖是密切相关的疾病[38]。传统研究认为，肥胖是骨质疏松症的保护因素[39-41]，但近年来越来越多的研究显示，肥胖与骨质疏松的发生有关，脂肪组织的含量与骨密度呈负相关[39,42-43]。肥胖与骨质疏松和骨折发生风险相关，聂义珍等[44]研究发现不同类型肥胖对于骨质疏松的影响不同，复合型肥胖、中心性肥胖对骨质疏松有显著影响，而全身性肥胖对骨质疏松的影响不显著。

脂肪细胞分泌雌激素合成酶、瘦素、脂联素和多种促炎症细胞因子，这些因子对骨重建具有重要作用[45-46]。肥胖可涉及骨凋亡、骨形成、骨分化、骨微循环、骨吸收等多条信号通路的改变。肥胖可改变不同类型的骨生长因子、促炎症细胞因子、激素的受体等因子的表达，诱导促使成骨细胞分化、成熟、存活的各类型转录因子激活，同时肥胖还可激活调节破骨细胞作用的信号通路。一些骨源性因素，如骨桥蛋白和骨钙素亦对体重和葡萄糖稳态有内分泌调节作用[47-48]。此外，脂肪细胞和成骨细胞起源于一个共同的祖细胞，即骨髓间充质干细胞，其中过氧化酶体增殖物活化受体γ介导这一过程。活化的过氧化酶体增殖物活化受体γ促进间充质干细胞优先向脂肪细胞分化，一方面，肥胖可造成脂肪细胞分化增加、体内脂质堆积，向成骨细胞分化减少，从而导致骨形成减少和骨质疏松的发生；另一方面，骨质疏松症患者在骨量减少的同时，其骨髓脂肪组织增加，进而导致肥胖的发生。

2.3骨质疏松与肥胖存在共同的遗传背景骨质疏松症和肥胖的遗传易感性存在重叠。在中国汉族人群中，骨密度与BMI的遗传相关性约为0.4，说明这两个特性具有共同多效性基因[49]。目前报道的骨质疏松和肥胖的全基因组关联分析单核苷酸多态性基因中，骨质疏松症和肥胖之间共有12个基因位点一致，如DNM3、CDKAL1和MPP7[50]。通过双变量全基因组连锁分析同时也发现了若干肥胖和骨质疏松症共有的基因组区域，其中包括共同影响骨质疏松和肥胖的白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α[50]。此外，双变量全基因组连锁分析发现，SOX6基因位点在骨组织和脂肪组织中均发挥多效性作用，为骨质疏松症和肥胖症多效性基因的存在提供了进一步的支持[51]。然而，虽然目前关于骨质疏松症和肥胖症多效性基因的相关研究已有了一定的发现，但还有许多其他影响这两种疾病的共同基因有待鉴定。

既往有研究发现有4种基因(MARK3、TRPS1、DNM3、ZNF423)分别在骨质疏松或肥胖中发挥重要作用[52]。Hu等[53]采用光频域反射计检测了7个多效位点(MARK3、DNM3、ZNF423、TRPS1、PUM1、PRDM6、XXYLT1)用于股骨颈骨密度和BMI或股骨颈骨密度和腰臀比与已有单个全基因组关联分析统计数据的汇总进行比较，其中有4个(MARK3、DNM3、ZNF423和TRPS1)基因位点被认为是单个全基因组关联分析中骨质疏松或肥胖的潜在候选基因，首次表明它们潜在的多效性作用。这项研究增强了人们对骨质疏松和肥胖之间的具有共同遗传背景的认识，并为这两种疾病所涉及的潜在共同基因的后续功能研究提供了一个可能的研究方向。

3 维生素D与骨质疏松的相关研究

3.1维生素D治疗骨质疏松的传统理念维生素D在骨代谢中的主要作用是增加血液中的钙磷水平，进而促进骨质矿化，减轻骨吸收，从而对骨质疏松发挥预防和治疗作用。此外，血钙水平增加对于神经传导、神经肌肉连接和激素分泌的正常发挥也是必要的[54]。所有这些机制均会增加骨密度，减轻骨质疏松，并且还能通过增加肌肉张力来降低跌倒的风险，从而有助于减少骨质疏松所导致的骨折。目前在临床上骨质疏松的预防和治疗方面维生素D具有重要作用。

3.2关于维生素D对骨质疏松的治疗引发的争议近年来Meta分析表明，补充维生素D并不能对增加骨密度或降低骨折的发生风险产生影响[55-58]。超量补充维生素D并不能防止骨质疏松，反而会使骨密度下降得更快，每天补充10 000国际单位维生素D会使骨密度降低速度增快2倍，且不缺乏维生素D人群补充维生素D对骨质疏松和骨折的预防和治疗没有显著影响[59]。Avenell等[56]以血液中基础25OHD水平50 μg/L作为分界线，按照基础25OHD水平进行分类分析，结果显示，当25OHD<50 μg/L，补充维生素D具有显著的治疗效果，但在高于这一水平的骨质疏松人群中并没有发现显著的治疗效果。然而，该研究的事后检验表明，由于该分析中以基础25OHD 50 μg/L划分是预先确定的，但只有基础25OHD<40 μg/L的试验才是有效的，故该研究结果存在局限性和可疑性。尽管如此，目前的研究一致认为，基础25OHD水平为30 μg/L是划分补充维生素D对骨质疏松治疗是否有效的阈值[60]。低于这一水平的患者补充维生素D会导致骨密度增加，但高于这一水平补充维生素D对骨密度并没有显著影响[61-62]。在目前的研究中，没有证据表明受试者在缺乏维生素D时骨转换标志物发生变化，也没有证据表明补充维生素D后骨转换标志物进一步发生改变。这些结果反映了维生素D对骨骼组织作用的多重作用。综上所述，对于骨质疏松的患者补充维生素D的治疗建议应用于维生素D<30 μg/L的人群。然而，此结果仍有局限性，仅是对目前现有研究的一个重要推论[55]。

4 维生素D与肥胖的相关研究

4.1肥胖患者存在维生素D的缺乏肥胖者体内内分泌代谢水平异常的发生风险远高于低体重者。肥胖相关的内分泌紊乱中，甲状旁腺功能亢进症被认为是由于维生素D缺乏产生的。肥胖相关的 2型糖尿病患者更容易合并维生素D缺乏。研究显示，肥胖与维生素D水平呈负相关[63]。维生素D是一种脂溶性维生素，脂肪组织具有贮存和释放维生素D的功能,肥胖者的脂肪组织增多，维生素D的分布容积增大，增加的脂肪组织对维生素D的潴留作用加强，使得释放入循环中的维生素D减少，导致血清中维生素D水平降低。有研究发现，当校正了这些因素后，血清25OHD水平与体脂百分比、BMI及腰围等呈负相关[64]。低25OHD水平可能是肥胖的结果，而不是肥胖的原因。一项大型遗传学研究发现，高BMI和易于肥胖的基因会降低血清25OHD水平，而低25OHD和与之相关的基因对肥胖几乎没有影响[65]。

4.2肥胖患者补充维生素D尚无定论目前，对于肥胖患者是否需要进行维生素D的补充尚未明确定论。Walsh等[5]分析认为，维生素D的补充对体重或脂肪量并没有影响。但Arunabh等[66]研究显示，低维生素D水平与肥胖之间存在相关性，并肯定了在肥胖患者中补充维生素D的治疗作用。目前低维生素D水平与肥胖之间的双向关联的性质以及这种关联的确切机制仍不明确，并且补充维生素D对肥胖的治疗作用仍需要进一步评估。此外，由于存在一些混杂因素的干扰，如有限的体育活动或维生素D3摄入量过低等因素，目前还不明确肥胖是导致维生素D缺乏的直接原因还是维生素D的缺乏与肥胖的发生、发展有关[67]。

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