中青年女性，双下肢僵硬20余年，双下肢乏力伴疼痛1个月余——先天性肌强直合并Hoffmann综合征

苏牟潇 笪宇威 杨卜凡陈立芳

1 资料

患者，女，34岁，因“双下肢僵硬20余年，双下肢乏力伴疼痛1个月余”入院。

患者14岁左右出现久站后需原地活动数秒才能行走，略感双下肢乏力，20岁出现双手紧握后不易松开，寒冷时明显。入院前1个月，出现双下肢无力、肌肉酸痛、僵硬明显，独立上楼困难，平路行走尚可，家族史：患者父母系近亲婚配，为表兄妹关系（图1），家族内无类似患者。查体：神志清晰，语言流畅。高级皮层功能正常。面部及四肢浮肿，颅神经检查未见异常。屈颈肌力4级，双三角肌肌力4+，双手伸指3+，余肢体肌力5级，足跟行走不能。四肢肌张力正常，双侧肩胛带肌、肱二头肌、小腿后群肌肉肥大，未叩出肌球，其余肌肉容积正常。四肢腱反射对称引出，深浅感觉及共济运动正常，病理征未引出。脑膜刺激征阴性。

图1 先天性肌强直家系谱图：先证者，□:正常男性，○：正常女性，/：已死亡。

1.1 辅助检查 CK：628 U/L（参考值：40～200 U/L），总胆固醇7.94 mmol/L （参考值：＜5.18 mmol/L），超敏肌钙蛋白T（TnT）：0.021 μg/L(0～0.014 μg/L)，FT3：＜1.00 ng/L （参考值：1.71～3.71 ng/L），FT4：＜0.4 μg/L（参考值：0.7～1.48 μg/L），hTSH：169.376 mIU/L （参 考 值 ：0.35～4.94 mIU/L），ATG：＞1000 IU/mL（参考值：0～4.11 IU/mL），A-TPO：＞1000 IU/mL（参考值：0～5.61 IU/mL）。 甲状腺超声：甲状腺弥漫性改变，提示桥本氏甲状腺炎改变。肌电图：肌源性损害，左肱二头肌、第一背侧骨间肌、右胫前肌、左股外侧肌可见大量肌强直电位（图2）。父亲和母亲肌电图未发现肌强直电位。心脏彩超正常。心电图：心率56次/min，肢导联低电压。双下肢肌肉核磁显示（图3）：双侧大腿皮下软组织及后群局部肌间隙水肿，双侧小腿皮下软组织广泛斑片状、网格状水肿。

图2 左侧肱二头肌肌强直电位发放

图3 腿部磁共振 A、B：大腿磁共振T1、Stir像；C、D：小腿磁共振T1、Stir像；B图箭头指示：肌间隙高信号；D图箭头指示：皮下软组织网格状高信号。

1.2 基因检测 征得患者及其父母知情同意后，采集患者及其父亲、母亲的外周静脉血各5 mL送检，二代测序结果显示：骨骼肌氯离子通道（CLCN1）基因第12外显子区域一处纯合错义突变：c.1277C＞A，该突变导致胞嘧啶变为腺嘌呤，导致正常的苏氨酸被天冬氨酸替代，该纯合突变分别来自于其父母（图4）。

图4 患者及其父母的基因测序图 A示患者7号染色体第12外显子存在c.1277C＞A纯合突变；B、C分别示父亲、母亲7号染色体第12外显子存在c.1277C＞A杂合突变。

1.3 基因突变的生物信息学分析 用Polyphen2 HVAR、Mutation Taster、FATHMM、FATHMM MKL Coding对此变异位点进行蛋白结构功能和进化保守型分析，各软件预测结果如表所示，综合结果表明此突变是有害的。

1.4 治疗与随访 给予患者左旋甲状腺素 （L-thyroxine）75 μg/d 口服，1 个月后复查：CK：210 U/L，FT3、FT4正常，hTSH：62.519 μIU/ml，患者面部及四肢浮肿消退，双下肢乏力和僵硬感明显改善，可以独自上楼，肌痛消失。久站后行走启动时有轻微僵硬。L-thyroxine加量至100 μg/d，1个月后复查甲功：hTSH：42.642 μIU/mL，CK：105 U/L， 血脂正常，患者仅有久站后短暂的僵硬感，其余症状完全消失。复查肌电图：神经传导速度检查未见异常，针极肌电图为肌源性损害，左侧第一骨间肌、肱二头肌、股四头肌内侧头、右胫前肌见肌强直电位发放。双下肢肌肉核磁未见异常，双小腿皮下软组织高信号消失。

2 讨论

先天性肌强直（myotonia congenita，CM）的致病基因是CLCN1，可表现为常染色体显性遗传的Thomsen型或隐性遗传的Becker型[1-2]。本病的临床表型异质性很强，轻者可以没有任何临床症状，仅在针极肌电图发现肌强直电位；重者可表现为严重肌强直伴永久性肌病[3]。该例患者在出现严重的甲减之前，肌强直症状轻微。本次因明显的双下肢无力、僵硬和肌痛入院，查体发现患者面部及肢体浮肿，多个肌群肌肉肥大，心电图提示心率慢，肢导联低电压，甲功提示严重的原发性甲减，符合Hoffman综合征诊断。经过甲状腺素替代治疗后患者上述症状明显缓解，肌酶降至正常，针极肌电图仍显示肌强直电位发放，无法用Hoffman综合征解释。进而完善基因检查，发现CLCN1存在c.1277C＞A，纯合变异，经家系验证此纯合变异分别来自于有近亲关系的父母，经功能预测可能致病，因此为致病性突变可能，该突变为首次报告。

CLCN1纯合或复合杂合突变造成蛋白质功能完全丧失，损害细胞膜电位传导，不能形成CLCN1二聚体[4]，故Becker型较Thomsen型临床表现严重[5-6]。前者通常较后者发病年龄晚，10～20岁起病，下肢先受累，肌强直为中到重度，伴有短暂或永久性肌无力，但平滑肌和心肌不受累[7]。短暂性肌无力是Becker型突出的特征[8]，但其病理机制尚不明确[9]。该患者14岁起病，表现为双下肢肌强直，与既往文献一致；但肌强直轻微，且不伴有肌无力，提示临床表型较轻。肌强直药物试验的研究发现，阻断50%的生理性氯电流不足以产生强直性活动，可解释隐性突变杂合携带者尽管氯电流下降50%，但临床表现不出现肌强直，复合杂合突变或纯合突变所致的Becker病，因为造成骨骼肌肌膜电兴奋性下降＞50%，故而产生明显的临床表现[10]。本例患者为纯合突变，却无明显肌强直、肌无力，提示CM临床表型除了与CLCN1突变类型有关外，还有其他因素参与。COLDING-JRGENSEN等[11]发现环境和激素水平对CM临床表型有影响，月经、怀孕、压力、饥饿、寒冷时，肌无力、强直症状会加重。而本例患者临床表型的加重源于Hoffmann综合征的叠加。

Hoffman综合征肌电图可以表现肌源性损害、CRD，但不会出现肌强直电位，这是与CM鉴别的要点之一，且多为男性，本例患者为女性，在Hoffman综合征中罕见。TnT升高，经过L-thyroxine替代治疗后降至正常水平，提示源于甲减所致的心肌损害，而非CM相关。线粒体功能异常、糖原的无效利用、肉碱水平降低等认为是甲减性肌病病理生理基础[12]。CM合并HM文献极少，现复习如下（表1）。

表1 CM合并HM的临床特点文献复习

激素对肌肉离子通道的影响在动物研究中已有提示[13]，有学者推测甲状腺素可能通过调节CLCN1表达细胞内在的氯离子浓度来影响离子通道的功能[2]。本例患者没有应用抗肌强直药物，通过补充L-thyroxine后肌无力、疼痛显著改善，留有轻微的肌强直，对日常生活无影响，提示这两类独立的疾病对肌肉功能的影响是叠加的。

3 点评

CM是一种罕见的遗传性肌膜高兴奋性疾病，是人类氯离子转运蛋白ClC家族相关疾病[14]。自1992年发现了CM的第一个CLCN1基因突变以来[15]，目前已报告275种突变，其中95%是点突变，1%～5%是缺失或重复变异[16]。

CM临床表型变异极大，原因除了与CLCN1突变类型有关外，性别、等位基因的差异表达、生理及环境的修饰、免疫或激素水平紊乱等均对表型产生影响[15]。本例患者原本肌强直症状轻微，但因甲减导致的Hoffmann综合征使患者肌无力和僵硬明显加重。研究证实，甲状腺素水平通过影响细胞Na+-K+泵活性使肌细胞膜超极化，从而促发肌强直的加重[15]，但免疫功能紊乱是否影响CLCN1功能尚需进一步研究。

本研究报道了CLCN1基因新的纯合突变位点，进一步拓宽了先天性肌强直基因突变谱系，有关突变蛋白的功能验证还需深入研究。而CM叠加HM罕有报道，如果肌强直患者短期内症状急性加重，临床医生应注意叠加其他疾病的可能。