麻痹性痴呆临床特征分析☆

赵仲艳 刘涛 黄丹 赵二义黄莉 黄仕雄 文国强

麻痹性痴呆（general paresis of insane，GPI）是由梅毒螺旋体侵犯脑实质引起，是神经梅毒最严重的一种类型[1]。在青霉素时代前，神经梅毒最常见的临床类型为脊髓痨[2]，随着抗生素的广泛应用，神经梅毒的临床模式已发生了改变，GPI已成为神经梅毒患者常见的类型[3-9]，但目前多为病案报告，无大样本的前瞻性研究，因此GPI的发病率具体几何尚不清楚。近20年来，梅毒发病率呈上升趋势，神经梅毒的病例报告也明显增多，且多以GPI型为主。GPI常以神经麻痹、进行性痴呆及人格改变等为首发症状。但由于其临床表现复杂多变，加之实验室检查的敏感性和特异性尚未明了，导致早期识别率低，容易误诊为血管性痴呆、精神分裂症、抑郁等疾病[10]，为确诊带来了困难，延误治疗。为了提高对该病的认识，本文总结了48例GPI患者的临床资料，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 入组标准与排除标准 参考相关文献[11-13]，确定入组标准为：①有认知功能受损和（或）精神行为异常的表现；② 实验室检查：梅毒血清学抗体阳性、脑脊液梅毒甲苯胺红不加热血清试验（toluidine red unheated serum test，TRUST）阳性或者脑脊液TRUST阴性但脑脊液白细胞数≥5×106/L或蛋白量＞500 mg/L；③简易精神状态检查（MMSE）评分：文盲组≤17分，小学组≤20分，中学组≤24分。排除标准：有吸毒史，HIV感染者以及其他系统疾病所致痴呆患者。

1.2 研究对象 根据上述入排标准，本研究回顾性收集2012年1月至2018年12月于本院住院诊断为神经梅毒患者，其中符合GPI诊断者有48例。其中男36例，年龄范围为 34～78 岁，平均（55.17±11.29）岁；女 12 例，年龄范围为 20～70 岁，平均（48.58±12.06）岁。 所有男性病患者，20例承认有冶游史，4例坚决否认有冶游史，12例因认知功能下降明显或精神症状明显难以了解相关病史。12例女性患者中，6例能进行正常的语言交流，否认有冶游史，另外6例不能进行言语交流，但其家属否认患者有冶游史。

1.3 研究方法 对所有患者临床资料进行回顾性总结分析。收集所有患者的一般资料、临床表现、实验室检查结果、脑电图及头颅影像学检查结果，以及治疗过程、临床转归等资料。

2 结果

2.1 临床症状与体征 48例患者的临床表现多种多样，见表1。所有患者均有痴呆表现，MMSE评分为3～23分，其中轻度痴呆8例，中度痴呆22例，重度痴呆18例。其他常见症状主要为精神症状，其次为局灶性神经功能损害如偏瘫、构音障碍、平衡障碍等，其他症状有头晕头痛、癫痫发作等。

表1 患者的临床表现（n=48）

2.2 实验室检查 所有患者血清血清梅毒螺旋体颗粒凝集试验 （Treponema pallidum particle agglutination test，TPPA）和TRUST均呈阳性，其中TRUST滴度1:4～1:128之间，中位数1:8。48例患者均行腰椎穿刺检查。脑脊液TPPA均为阳性（100%），但TRUST试验仅有 33例（68.75%）阳性。其中入院时压力大于180 mmH2O者7例（14.58%），蛋白增高者 21例（43.75%），白细胞增多者 19例（39.58%），糖和氯化物含量均正常。脑脊液抗酸、墨汁染色均阴性。所有患者的HIV抗体阴性。

2.3 脑电图检查 入院时34例患者作了EEG检查，未发现有特异性的表现。23例为轻度异常脑电活动，表现为β稍增多；6例为中度以上的异常脑电活动，其中2例为单个的痫样放电，2例为弥漫性的低至中幅的慢活动；5例正常。

2.4 影像学检查 所有患者均行头颅MRI或CT检查，具体表现见表2。表现为脑萎缩者34例，主要为颞叶、额叶、海马及皮层下白质萎缩多见；脑梗死者30例（其中皮质或皮质下梗死7例，基底节区梗死21例，脑干梗死5例，小脑梗死2例）；脑炎和脑膜炎者7例；脑静脉窦血栓形成者1例；只有4例（8.33%）无异常发现。

表2 头颅影像学检查情况表

2.5 误诊情况 有10例患者被误诊，误诊率为20.83%。其中被误诊为精神分裂症2例，血管性痴呆4例，病毒性脑炎4例。被误诊时间为1个月～2年（平均8.2个月）。

2.6 治疗 42例患者接受神经梅毒治疗方案规范治疗：水剂青霉素 1800～2400 万 U，1 次/4 h，连续治疗 10～14 d，之后肌内注射苄星青霉素240万U，每周1次，连续3周。治疗前3 d均给予泼尼松10 mg/d，预防赫氏反应。2例患者未接受治疗，4例患者未完成全部治疗疗程。此外，根据患者症状给予促智、抗精神症状及营养神经等对症支持治疗。接受规范化治疗的42例患者，大部分患者的临床症状均有不同程度的好转，认知功能改善，精神症状有所控制。

2.7 相关性分析 为了明确痴呆程度与梅毒所致不同颅脑病变之间是否存有相关性，按照头颅影像学的表现将48例GPI患者进行了分层分析。发现头颅影像学无异常者4例均为轻度痴呆，多种病变均存在者多为中重度痴呆者，颅内存有炎症者痴呆程度较重，具体见表3。这提示认知功能下降程度与梅毒所致脑实质破坏程度有关，破坏程度重认知功能下降明显。

表3 不同影像学表现患者痴呆程度

3 讨论

麻痹性痴呆（GPI），也称麻痹性神经梅毒或梅毒性脑膜脑炎，是由梅毒螺旋体侵犯大脑实质而引起的慢性脑膜脑炎，好发于 30～50岁，男性多于女性，潜伏期长，呈慢性进行性病程，多在初次感染梅毒后5～25年发病[14-15]。本组患者男性多见，平均发病年龄在50岁左右，较符合GPI的病程。但本组患者多数未能提供可能的感染时期无法判断潜伏期，这可能是患者认知障碍后无法回忆及不排除因道德观念故意隐瞒病史的可能，从而为GPI的早期诊断带来困难。GPI常隐性起病，有精神行为异常及人格改变，常于精神科就诊。疾病后期出现严重痴呆和肢体瘫痪，大多数未治疗的GPI患者在发病5年内死亡[16]。GPI是可治性痴呆之一，故早期诊断和早期治疗至关重要。

在我国，20世纪60年代基本上消灭了梅毒。随着社会经济的逐步发展，自20世纪80年代以后梅毒的发病率稳步上升[17]，有死灰复燃的趋势[18]。近年来，我国梅毒报告病例数快速增长，在甲乙类传染病报告中居第三位，成为重要的公共卫生问题之一[19-20]。与此同时，神经梅毒及GPI的发病例数逐年增多，这与梅毒发展为中枢神经梅毒的时间规律是相吻合的。

对于GPI的诊断首先是神经梅毒的诊断，实验室检查，梅毒血清学和脑脊液检查才是确诊的关键[21]。脑脊液梅毒抗体分为非梅毒螺旋体抗体检测（包括VDRL、RPR和TRUST等）和梅毒螺旋体抗体检测（包括 FAT-ABS、TPHA、TPPA等）。脑脊液VDRL目前被认为是诊断神经梅毒的标准试验[22]，具有高度的特异性，但敏感度低，且在国内未广泛使用。VDRL、TRUST及RPR检测均为使用类脂质抗原进行的梅毒血清学检测技术，有研究发现脑脊液VDRL可用脑脊液TRUST检测替代[23]。FTA-ABS/TPPA/TPHA试验虽然敏感度好，但因为检测的是梅毒螺旋体IgG抗体，其相对分子量小，容易穿透血脑屏障，故易造成假阳性，特异性相对较低，只能更多地用以排除神经梅毒，结合脑脊液细胞数、蛋白数及血清学检查进行综合考虑判断[23-24]。GPI的诊断目前尚无金标准，参照美国CDC指南[12]及我国WS273-2018《梅毒诊断标准》[25]：血清学实验及脑脊液的性病研究室实验阳性，如脑脊液的性病研究实验室阴性，但脑脊液蛋白或白细胞不明原因增高以及临床症状和体征符合神经梅毒的表现，可以考虑为神经梅毒。本组48例患者血清 TPPA和TRUST均阳性，CSF中TPPA均阳性，而TRUST阳性33例（68.75%），15例 TRUST阴性患者存在脑脊液常规或生化指标异常，结合患者病史和临床表现最终诊断GPI。文献报告中亦有脑脊液TPPA阳性，而TRUST阴性诊断为神经梅毒或GPI的病案报告[26-29]。因此在诊断GPI时需要综合考虑流行病学史、临床症状、影像学资料及实验室检查结果进行全面分析，而不能仅凭某一项结果来确诊[30-31]。

GPI临床表现复杂多变，主要有进行性痴呆，常伴有精神异常及神经系统症状。本组所有患者（100%）均有不同程度认知功能障碍，记忆力有下降，入院时MMSE评分范围为3～23分，均达到痴呆诊断标准。除智能和记忆下降之外，出现机会较多的症状为：精神行为异常52.08%（25/48）、神经功能损害症状 62.5%（30/48）、头痛头晕 27.08%（13/48）、癫痫发作 8.33%（4/48）、昼夜睡眠节律紊乱4.17%（2/48），这些临床症状与既往文献报告基本一致[27，32]，且这些临床症状与GPI病人的额叶、颞叶等功能受损相关[21，27，33-34]。 GPI 患者常合并精神症状 ，在我们的本组患者中有50%以上伴有精神症状。部分病人隐袭起病，表现为记忆力下降，后伴发各种精神症状、情绪异常、人格改变。部分病人急性起病，表现为行为紊乱、妄想等精神症状，而记忆力下降不明显，这种情况往往被误诊。我们的患者中有10例因精神行为症状明显被误诊为精神分裂症、病毒性脑炎和血管性痴呆，误诊率达到20%以上，导致耽误了良好的治疗机会。因此，我们建议对于隐袭起病、进行性加重的认知功能障碍，并出现精神行为异常的患者，尤其是年轻患者应常规行梅毒筛查；对于没有中风危险因素的卒中患者，尤其是中青年患者，要做梅毒的血清学试验，如果有梅毒感染的症据，应进一步作脑脊液梅毒病原学的检查，排查中枢神经系统梅毒感染。临床上吮吸反射阳性、腱反射亢进和阿罗瞳孔是GPI最常见的体征。本组患者大部分有腱反射亢进体征，但吮吸反射和阿罗瞳孔均未见到，考虑可能与病例数较少有关，或因早期抗生素的应用改变了疾病的自然进程有关。

本组患者的脑电图大多数为轻度异常脑电活动，表现为低至中等波幅的deta波稍增多；少数为中度以上的异常脑电活动，可发现单个的痫样放电，或表现为弥漫性的低至中幅的慢活动、脑电活动严重两侧不对称。然而对确诊无特异性 意义，这 与既往报道 结果一 致[21，27，33]。 ANGHINAH[34]报告了两例麻痹痴呆患者显示了局灶性痫样放电，并且出现周期性泛化，类似于CJD。本组虽然有5例病人显示单个的痫样电，但未发现周期性的泛化现象。

GPI患者的头颅影像学表现形式多样，无明显特异性，因此在诊断上的价值有限。研究发现多数患者MRI提示有脑萎缩，尤其额叶、颞叶、海马萎缩，但这种表现同样可以在其他许多变性疾病，如阿尔茨海默病、血管性痴呆、HIV脑病等患者中出现，缺乏特异性。除此之外，MRI还可以出现脑室扩大、脑室旁白质变性、结节样强化、线样强化[21]。本组患者的MRI/CT的结果（图1）主要是不同程度和不同部位的脑萎缩，以额叶、颞叶萎缩多见，其次是皮层下结构，枕叶和小脑萎缩较为少见。这些特点与国内外文献报道一致[21，35-36]。 此外，30 例（62.5%）可见单个或多个斑点状或斑片状病变，主要分布于基底节和大脑皮层、皮质下白质，T2WI呈稍高信号，T1WI呈等或稍低信号，考虑为梗死灶，可能由于合并有梅毒性脑血管炎，所引起的缺血病灶。且我们分层研究发现，痴呆严重程度与颅内病变有明显的相关性，颅内病变重者，MMSE评分低痴呆程度重。

图1 1例48岁男性患者的T1加权成像 显示脑萎缩，以海马、颞叶萎缩明显，脑沟增宽，脑室扩大，其主诉为“行走不稳1年余，记忆力下降4个月”。

临床上首发症状表现为记忆力下降的疾病，最常见的类型是阿尔茨海默病，其次是血管性痴呆，很少会首先想到GPI。GPI疾病早期可表现为记忆力下降、精神行为异常，后期智能全面衰退，生活完全不能自理，与其它类型痴呆的临床症状相比无更多特异性，如无梅毒抗体检查很难确诊。GPI和AD的认知功能障碍表现相似，均有全面的认知功能下降，包括记忆、语言、操作能力和注意力等方面[37]，头颅影像学检查均存有海马区明显萎缩，且在生物化学方面也存有重叠[38-39]。但AD发病年龄更大，起病缓慢，早期常缺乏神经系统体征，GPI则发病年龄较轻，起病相对较急，早期可有神经系统损害体征[40]，且随着病情的进展两者精神行为症状的变化趋势和表现形式也不同[41]，更为重要的是经过规范治疗后GPI认知功能障碍可达到改善，被认为是“可逆性痴呆”。与GPI不同的是，血管性痴呆多见于多次脑卒中事件后，常有高血压、高血糖、高血脂等危险因素，梅毒血清学检查阴性，同时影像学检查提示认知障碍程度与额叶白质低密度有关，而与脑萎缩程度无关[42-43]。因此详细询问病史，了解疾病的发展过程，重视神经系统体征及认知功能改变，并结合实验室检查对诊断及鉴别诊断有重要意义。

GPI是可以治疗的痴呆，早期诊断和规范治疗是可以治愈的，GPI的一线治疗药物仍然是青霉素，它能阻止梅毒病情进展或获得病情缓解。美国CDC神经梅毒治疗指南治疗方案是青霉素1800～2400万U/d，连续治疗10～14 d，后肌内注射苄星青霉素240万U/次，每周1次，连续3周[44]。本组患者中有42例接受了正规的驱梅治疗，治疗后大部分患者的临床症状有不同程度的改善，也证实GPI是一种可治性痴呆，不足之处是这部分患者拒绝再次腰穿检查，因此无法对比治疗前后梅毒滴度水平的变化。而未接受治疗治疗者症状逐渐加重，直至死亡。

综上，GPI是可治性痴呆类型之一，但患者的临床表现多样化，脑电图、影像学检查均无特异性，因此需结合临床症状、实验室检查等综合分析，给出早期诊断，给予规范足疗程治疗，以期逆转病程进展。如果延误诊断，错过治疗最佳时机，会给社会和家庭带来沉重负担。临床医生需提高对GPI的警惕性，加强对GPI的认识，尽最大可能避免误诊、漏诊。