卡介苗多糖核酸和减毒活卡介苗治疗哮喘的临床疗效及对血清细胞因子和免疫细胞水平的影响

周尧

【摘要】 目的：研究卡介苗多糖核酸和減毒活卡介苗治疗哮喘的临床效果及对血清细胞因子和免疫细胞水平的影响。方法：回顾性分析2016年7月-2018年5月本院收治的83例哮喘患者的临床资料。根据治疗方法不同，分为接受BCG-PSN治疗的试验组（n=42）和接受减毒活卡介苗治疗的对照组（n=41）。比较两组临床疗效、血清细胞因子水平、肺功能水平、免疫细胞水平。结果：试验组临床总有效率为97.62%，明显高于对照组的85.37%，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组患者IL-4、IL-5及IgE水平均低于治疗前，且试验组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗后两组患者IFN-γ水平均高于治疗前，且试验组高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组患者FEV1、FVC、PEF水平均高于治疗前，且试验组均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组CD3+、CD4+水平均低于治疗前，试验组CD8+水平高于治疗前，对照组CD8+水平低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗后，试验组CD3+、CD4+水平均低于对照组，CD8+水平高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：卡介苗多糖核酸治疗哮喘疗效显著，对血清细胞因子与免疫细胞水平有明显的改善，同时还能够改善肺功能指标。

【关键词】 卡介苗多糖核酸 减毒活卡介苗 哮喘 细胞因子

[Abstract] Objective： To study the clinical effect of BCG Polysaccharide Nucleic Acid and Live Attenuated BCG on asthma and the influence of serum cytokines and immune cells. Method： The clinical data of 83 asthmatic patients in our hospital from July 2016 to May 2018 were analyzed retrospectively. According to different treatment methods， they were divided into two groups： the experimental group treated with BCG-PSN （n=42） and the control group treated with Live Attenuated BCG （n=41）. The clinical effect， serum cytokine level， lung function level and immune cell level were compared between the two groups. Result： The total clinical effective rate of the experimental group was 97.62%， significantly higher than 85.37% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of IL-4， IL-5 and IgE in the two groups were lower than those before treatment， the experimental group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， IFN-γ in the two groups were higher than those before treatment， the experimental group was higher than that of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of FEV1， FVC and PEF in both groups were higher than those before treatment， and the experimental group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of CD3+ and CD4+ in both groups were lower than those before treatment， CD8+ level in the experimental group was higher than that before treatment， the level of CD8+ in the control group was lower than that before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of CD3+ and CD4+ in the experimental group were lower than those in the control group， CD8+ level was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： BCG-PSN has a significant therapeutic effect on asthma， improves the level of serum cytokines and immune cells， and improves the indexes of lung function.

哮喘是一种慢性气道炎症，由多种细胞（嗜酸性细胞、T细胞、肥大细胞）和一系列细胞因子参与。哮喘患者大多伴有呼吸困难或空气使用不足，运动时呼吸短促，病情严重时，甚至无法躺下[1-2]。其治疗旨在减少呼吸道感染，缓解呼吸短促等症状，尽可能保持正常肺功能，减少药物不良反应。哮喘是一种免疫紊乱引起的全身性过敏性疾病。卡介苗多糖核酸（BCG-PSN）已被用作哮喘治疗的免疫调节剂[3-4]。本次研究选取2016年7月-2018年5月本院收治的哮喘患者83例为研究对象进行回顾性分析。旨在研究BCG-PSN和减毒活卡介苗治疗哮喘的临床疗效及对血清细胞因子和免疫细胞水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016年7月-2018年5月本院收治的83例哮喘患者的临床资料。诊断标准：（1）实验室血液检查嗜酸性粒细胞增加;（2）痰液检查嗜酸性粒细胞增加;（3）肺活量减少、残气量与肺总量增加;（4）血气分析缺氧或代谢性酸中毒;（5）胸部影像学检查两肺透亮度增加;（6）特异性过敏检测lgE增加[5]。纳入标准：（1）符合诊断标准的哮喘患者;（2）患者无其他重大疾病。排除标准：（1）病情加重需要调整治疗方案患者;（2）在研究前，患者接受了影响临床结果的药物或物理疗法。根据治疗方法不同，分为接受BCG-PSN治疗的试验组（n=42）和接受减毒活卡介苗治疗的对照组（n=41）。

1.2 方法 两组患者均给予常规治疗，包括糖皮质激素、舒张支气管、抗感染及对症治疗等。（1）试验组采用卡介苗多糖核酸治疗，在哮喘发作72 h后臀大肌深部肌注卡介苗多糖核酸注射液（生产厂家：浙江万晟药业有限公司，批准文号：国药准字S33020001）0.5 mg/次，隔天一次，持续注射36次。（2）对照组在常规治疗的基础上采用减毒活卡介苗治疗，在左上臂三角肌下缘皮内注射皮内注射用卡介苗（生产厂家：上海生物制品研究所有限责任公司，批准文号：国药准字S20013038）0.1 mL/次，仅注射一次。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组临床疗效。判定标准如下，痊愈：临床症状消失，肺部有轻度哮鸣音;显效：大多数症状得到改善，肺部哮喘的声音大大减少;有效：部分症状有所改善，肺部哮喘也有所减弱;无效：症状无改善，甚至恶化，喘息声无明显变化，甚至恶化。总有效=痊愈+显效+有效。（2）比较两组血清细胞因子水平。采用ELISA法检测血清细胞因子IL-4、IL-5、IFN-γ、IgE水平。（3）比较两组肺功能水平。观察两组患者治疗前后肺功能FEV1、FVC、PEF水平。（4）比较两组免疫细胞水平。免疫细胞水平检测：采用ELISA法检测上清液中CD3+、CD4+、CD8+水平。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组患者性别、年龄、病程及病情比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组患者临床疗效比较 经过治疗后发现，试验组临床总有效率为97.62%，明显高于对照组的85.37%，差异有统计学意义（字2=4.034，P<0.05），见表2。

2.3 两组患者血清细胞因子水平比较 治疗前，两组患者血清细胞因子水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治療后，两组患者IL-4、IL-5及IgE水平均低于治疗前，且试验组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗后两组患者IFN-γ水平均高于治疗前，且试验组高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组患者肺功能水平比较 治疗前，两组患者FEV1、FVC、PEF水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组患者FEV1、FVC、PEF水平均高于治疗前，且试验组均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 两组患者免疫细胞水平比较 治疗前，两组患者CD3+、CD4+、CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组CD3+、CD4+水平均低于治疗前，试验组CD8+水平高于治疗前，对照组CD8+水平低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗后，试验组CD3+、CD4+水平均低于对照组，CD8+水平高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表5。

3 讨论

支气管哮喘属呼吸内科常见疾病，患者多因活动时气促，更有甚者平静时气促导致无法平卧[5]。支气管哮喘急性发作期治疗的关键在于如何快速控制病情，改善肺功能，防止再次发作。支气管哮喘是一种反应性疾病，如果诊治不及时，随着病程的延长，可见支气管平滑肌肥大/增生、气道上皮细胞黏液化生、上皮下胶原沉积和纤维化、血管增生以及基底膜增厚等气道重构表现[6]。气道重构的发生主要与持续存在的气道炎症和反复的气道上皮损伤/修复有关。当外源性变应原进入体内，可促使IgE的合成，若变应原再次进入体内，可与结合在细胞表面的IgE交联，使该细胞合成并释放多种活性介质，导致支气管平滑肌收缩、黏液分泌增加和炎症细胞浸润[7-10]。介质作用下的炎症细胞可以释放多种介质，使气道炎症加剧。临床上常选用药物对其进行治疗，以改善气流受阻不能通过，抑制气道炎症反应，使换气功能正常进行。哮喘的主要免疫机制是Th1/Th2细胞的比例失衡，Th1细胞因子的减少和Th2细胞因子的增加。已有研究证实哮喘患者存在Th1/Th2失衡和Th2功能亢进，BCG多糖核酸组在逆转哮喘患者Th1/Th2失衡方面明显优于活BCG组[11-13]。使用BCG多糖核酸可以使哮喘儿童中的IL-4、IL-5和IgE水平均显著低于简单的减毒活BCG治疗，IFN-γ高于减毒活BCG治疗，证实了BCG多糖核酸对哮喘患者免疫失衡有调节作用[12]。对哮喘患者IL-4、IFN-γ、血清IgE失衡的调节，BCG-PSN和减毒活卡介苗表现出相同的作用[13-15]。本文结果显示，试验组临床总有效率为97.62%，明显高于对照组的85.37%，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组患者IL-4、IL-5及IgE水平均低于治疗前，且试验组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗后两组患者IFN-γ水平均高于治疗前，且试验组高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组患者FEV1、FVC、PEF水平均高于治疗前，且试验组均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。分析原因如下，（1）接种途径。BCG不同接种途径可产生不同的免疫效果，如鼻腔感染优于腹膜或皮下。在国外动物实验中选择鼻内或腹膜，而该试验对象为哮喘患者，采用常规BCG接种方式即皮内注射，可影响疗效。（2）小剂量：据报道，107集落形成单位（CFU）的BCG诱导Th1反应作为合适的质量浓度，并且没有引起Th2反应，而109CFU则会引起Th1和Th2的混合反应。为了避免诱导结核病，本试验选择正常剂量的BCG，例如0.1 mL/人，仅1次，含有5×104活BCG。文献[15-20]研究显示，毛细支气管炎的治疗中，在多个阴性PPD的基础上，重新种植BCG幼苗，0.125 mL/次，最大剂量为0.25 mL，效果很好。随访时间为9～15个月。没有发现结核感染，这表明它是经过临床检验的。在避免结核感染的前提下，非免疫缺陷病患者可以改善BCG接种减毒活疫苗的剂量或频率，以达到更好的调节Th1/Th2失衡的效果。本研究剂量是安全的，并且能够更好地调节Th1/Th2反应，从而达到更好的效果。

综上所述，卡介苗多糖核酸治疗哮喘效果明显，对血清细胞因子与免疫细胞水平有明显的改善，同时还能够改善肺功能指标。

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（收稿日期：2019-03-12） （本文编辑：姬思雨）