乳腺癌新辅助化疗后微钙化减少对肿瘤病理完全反应的预测

刘文佳 刘雨潇 杨正军 李君辉 曹旭晨

新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是局部晚期乳腺癌首选治疗方法，主要作用为乳腺癌降期、保乳，获得药物敏感性，指导治疗以改善患者预后。NAC后达到病理完全反应（pathological om⁃plete response，pCR）的患者有显著的生存优势［1-3］。乳腺核磁（magnetic resonance imagine，MRI）因不能准确识别微钙化（mcrocalcification，MC）导致诊断的准确性下降［4］。乳腺X线摄影（mammography，MG）检查有助于提高早期诊断率、降低死亡率，乳腺癌MG检查中最典型的特征是微钙化（mcrocalcification，MC）。NAC影响乳腺癌细胞的代谢，导致MC改变，NAC后MC的形态、分布范围、直径和密度均可发生改变。MC被认为是由细胞坏死引起，NAC后坏死细胞增加会导致NAC的MC反应。研究发现，患者的MC数量减少是NAC的主要反应［5-6］。目前，关于NAC对乳腺癌MC影响的研究较少，MC形成和改变的机制尚不清楚。本研究旨在通过探讨NAC后影响MC改变的因素和条件，分析MC减少与肿瘤病理完全反应（pathological omplete response，pCR）的相关性，评估MC减少对pCR准确性的预测。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集2015年1月至2018年12月天津医科大学肿瘤医院1 084例行NAC的女性乳腺癌患者的临床病理资料，均行NAC+乳腺癌切除术，MG检查显示MC（包含MC、肿块伴MC、MC伴结构扭曲等）患者行空芯针穿刺活检及术后病理学组织检查，其中869例患者因MG检查结果不准确、缺失被排除，215例纳入分析。根据MG检查中MC变化情况分为范围改变组及数量改变组，分析其临床特征。行NAC后215例患者的MC范围缩少为91例、增加为39例、不变为85例，MC数量减少为99例、增加56例、不变60例。

1.2 方法

1.2.1 MG检查 患者在NAC前后分别进行MG检查，采用标准四视图胶片方法，由放射科和乳腺外科医生评估乳腺MG图像，资深放射科医生阅片时采用相同视图评判对以上结果进行一致评估。根据乳腺影像报告及数据系统（breast imaging-reporting and data system，BI-RADS）对MC的形态、分布、范围、直径和密度等进行分类，并测量范围和计算数量。

1.2.2 乳腺癌分子分型 根据肿瘤的激素受体（hor⁃mone receptor，HR）和人表皮生长因子-2（human epi⁃dermal growth factor-2，HER-2）情况确定患者的分子分型，HR 阳性定义为雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性或孕激素受体（progestrogen receptor，PR）阳性；HR 阴性定义为ER 阴性和PR 阴性。将入组病例分为HR阳性/HER-2阴性、HR阳性/HER-2阳性、HR阴性/HER-2阴性、HR阴性/HER-2阳性4类。

1.2.3 NAC疗效判定 NAC后乳腺癌原发病灶pCR被定义乳腺无浸润性癌成分或者仅残存导管内癌成分。

1.3 统计学分析

采用SPSS 25.0和Med Calc 15.8软件进行统计学分析。多组数据采用单因素分析，采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）方法分析乳腺癌MC减少对pCR准确性的预测。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 MG检查结果

MC范围以最长直径为标准，分为直径＜2 cm、直径＞2 cm，行NAC后MC范围的增大定义为最大直径较前增大≥15%，缩小定义为减少≥15%，不变定义为最大直径增加或减少≤15%（图1）。MC数量分为≤20个或＞20个，以MC清楚形态为1个计数单位，MC数量任意减少为减少，任意增加为增加，其余定义为不变（图2）。

图1 MG检查MC范围改变示意图

图2 MG检查MC数量改变示意图

2.2 影响MC变化的单因素分析

行NAC后，MC的分布、范围、数量与MC变化有关。患者的MC弥散分布、范围＞2 cm，数量＞20个更易出现MC范围缩小或数量减少，与MC形态学及病理分型相比差异具有统计学意义（表1）。

2.3 MC减少与pCR的相关性分析

根据NAC后MC数量减少或范围缩小进行分组发现，215例患者的MC范围缩小组为91例、非缩小组124例，范围缩小患者pCR的发生率高（61.7%vs.28.3%），两组比较差异具有统计学意义（P=0.022）；MC数量减少组为99例、非减少组116例，数量减少组与pCR无显著性相关；分子分型不是MC范围缩小及数量减少与pCR相关性的影响因素（表2）。

表1 215例乳腺癌患者行NAC后MC的病理特征和MC变化模式

表2 MC减少与pCR的相关性分析

2.4 MG检查中MC减少对NAC预测的准确性分析

采用ROC方法对MC范围缩小和数量减少与pCR相关性的预测结果显示，MC范围缩小组预测pCR的曲线下面积（area under curve，AUC）值为0.676（95%CI为0.609～0.738），敏感度为77.78%、特异度为57.45%，差异具有统计学意义（P=0.000 1）；MC数量减少组的AUC值为0.576（95%CI为0.506～0.642），敏感度为59.26%、特异度为55.85%，差异均具有统计学意义（P=0.000 1）。

3 讨论

研究表明，行NAC后乳腺癌MC范围和数量主要发生的改变是持续不变、消失甚至增加［7-8］。NAC抑制乳腺癌细胞增殖，降低癌病灶周围的多核巨细胞代谢活性，减少MC灶数量，肿瘤同心性收缩可导致MC范围缩小和密度增加［9-10］。MC改变与多种临床病理因素相关，本研究发现MC的分布状态、范围和数量与MC变化有关。

目前，对于NAC后残留的MC处理尚无共识或指南，行NAC后MG范围缩小和数量减少患者的pCR比例较高。Golan等［11］发现，与MC无改变的患者相比，行NAC后MC数量减少患者的pCR 率较高（59%vs.20%，P＜0.006），但对于是否根据MC的范围缩少，认定肿瘤达到pCR减少手术的切除范围尚未统一。研究发现，MC数量减少与pCR 无显著性相关，不能反映NAC有效，MC数量增多亦不能证明无效［12-13］。导致以上结果，是因MC的范围测量及数量计算无统一方法。对于MC研究大多是自定标准，多为范围或数量两个方面［14-15］。本研究通过对MC范围缩小或数量减少与pCR 相关性评估发现，MC范围缩小组的pCR率高于非范围缩小组，但以MC范围缩小为标准来预测pCR 准确性不高。可能是因尚无对MC数量计算的精确方法，导致根据MC数量减少预测pCR的准确性较低［5］。虽然MC对乳腺癌具有较高的筛查和诊断性能，但在评价和预测NAC的pCR方面作用较差，尚不建议使用MC预测pCR。

综上所述，乳腺癌患者行NAC后MC改变因素为MC范围、数量及分布，MC范围缩小患者的pCR 率高，但MC减少对预测pCR准确性较低。本研究因存在部分数据缺失、样本量相对较小、人为测量和评估MC变化的情况，尽管可明显发现NAC引起的改变，但却降低了结果的准确性，并且主观性较强地评估MC改变，未使用图像分析软件，仅分析了MC数量和范围的改变，未评估MC形态及分布状态的改变与pCR的相关性，因此暂不推荐MG检查评估行NAC后是否达到pCR。