腹腔热灌注化疗对不同病理类型和Borrmann分型进展期胃癌患者的预后分析*

詹宏杰 梁寒 刘洪敏 王学军 丁学伟 王晓娜 王宝贵

近年来，腹腔热灌注化疗（HIPEC）在胃肠癌术后的应用受到了广泛关注。相关研究表明HIPEC可降低肿瘤复发率，延长患者的生存期［1-3］。为探讨HIPEC对局部进展期胃癌患者预后的影响，我们回顾性分析了2009年1月至2014年1月在天津医科大学肿瘤医院行HIPEC 的80例Ⅲb 期胃癌患者（研究组）与同期单纯手术90例Ⅲb期胃癌患者（对照组），比较不同病理类型及Borrmann分型的胃癌患者术后生存情况，并对两组手术相关并发症进行对比，以了解HIPEC对局部进展期胃癌患者的预后影响。

1 材料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 入选标准 1）年龄70岁以下；2）无心、肺、肝、肾等重要器官功能障碍；3）术后病理证实为胃癌Ⅲb期；4）患者或家属填写知情同意书。

1.1.2 病例资料 参照第八版胃癌分期，回顾性收集2009年1月～2014年1月在本院行HIPEC和单纯手术的Ⅲb期胃癌患者。研究组80例：印戒细胞癌24例，非印戒细胞癌56例；根据Borrmann分型：BorrmannⅠ型12例，BorrmannⅡ型28例，BorrmannⅢ型23例，BorrmannⅣ型17例。对照组90例：印戒细胞癌26例，非印戒细胞癌64例；BorrmannⅠ型15例，BorrmannⅡ型30例，BorrmannⅢ型26例，BorrmannⅣ型19例。

1.1.3 治疗及检测设备 体腔热灌注治疗系统BRTRG-I型（广州保瑞医疗技术有限公司）控温精度为≤±0.1℃。温度控制范围为40～45℃，流速为200～600 mL/min。

1.2 方法

两组患者均由固定手术组医师行标准胃癌D2根治术。研究组放置热灌注管后常规关腹，开始行HIPEC。HIPEC 方案为：完成D2 术后即刻开始第一次HIPEC：温度43℃，时长60 min，药物选用紫杉醇（paclitaxel），剂量为75 mg/m2；第一次HIPEC结束24 h之后完成第二次HIPEC：温度43℃，时长60 min，药物选用paclitaxel，剂量为100 mg/m2。使用paclitaxel 进行HIPEC 之前30 min，NS 10 mL+地塞米松10 MG静脉推注，苯海拉明20 MG肌肉注射，NS 100 mL+甲氰咪呱0.3 g 静脉滴注。腹腔化疗液为0.9%生理盐水4～6 L/次，腹腔内灌注量为1.5～2 L，速度为600 mL/min，进、出水温度分别控制在44℃和41℃左右，灌注时间为60 min。灌注结束后，排出灌注液，保留约1 L，拔除插管［4］。术后4周，两组患者均开始施以SOX方案化疗（具体：体表面积＞1.5 m2时：奥沙利铂130 mg/m2，替吉奥60 MGd1～14，休息7 天后重复；体表面积＜1.5 m2，奥沙利铂130 mg/m2，替吉奥50 MGd1～14，休息7天后重复），共计8个疗程。

术后并发症一般是指术后30 天内发生的并发症。本研究中观察的并发症主要包括吻合口瘘、切口感染、腹腔感染、肠梗阻和肺部感染。

术后2年之内，每3个月随访复查一次，术后2～5年，每半年随访复查一次。

1.3 统计学分析

统计分析使用SPSS 21.0 软件进行分析，计量资料采用t检验；生存率采用Kaplan-Meier曲线，生存率差异比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况比较

研究组和对照组在性别构成、年龄、病理分型病和Borrmann分型病方面均无显著性差异（表1，P＞0.05），两组具有可比性。

表1 两组患者基本信息比较

2.2 HIPEC对胃癌患者的预后影响

采用天津医科大学肿瘤医院LinkDoc 数据库进行随访，研究组80例患者，术后5年内死亡51例，5年生存率为36.25%；对照组90例患者，术后5年内死亡64例，5年生存率为28.89%。研究组的中位生存期为54个月（95%CI：45.88～62.12个月），对照组的中位生存期为38个月（95%CI：30.86～45.14个月），差异具有统计学意义（P＜0.05，图1A）。

2.2.1 HIPEC对不同病理类型胃癌患者的预后影响 印戒细胞癌患者共50例，研究组24例，术后5年内死亡18例，5年生存率为25.00%，对照组26例，术后5年内死亡22例，5年生存率为15.38%。研究组患者的中位生存期为46个月（95%CI：36.967～55.033个月），对照组为28个月（95%CI：21.72～34.28个月），差异具有统计学意义（P＜0.05，图1B）。

非印戒细胞癌患者共120例，研究组56例，术后5年内死亡33例，5年生存率为41.07%，对照组64例，术后5年内死亡42例，5年生存率为34.38%。研究组患者的中位生存期为55个月（95%CI：46.25～63.75个月），对照组为49个月（95%CI：36.89～61.11个月），差异无统计学意义（P＞0.05，图1C）。

2.2.2 HIPEC对不同Borrmann分型胃癌患者的预后影响 BorrmannⅠ型患者共27例，研究组12例，术后5年内死亡7例，5年生存率为41.67%，对照组15例，术后5年内死亡9例，5年生存率为40%。研究组患者的中位生存期为54个月（95%CI：33.63～74.37个月），对照组为58个月（95%CI：34.50～81.50个月），差异无统计学意义（P＞0.05，图1D）。

BorrmannⅡ型患者共58例，研究组28例，术后5年内死亡18例，5年生存率为35.71%，对照组30例，术后5年内死亡20例，5年生存率为33.33%。研究组患者的中位生存期为56个月（95%CI：45.182～66.818个月），对照组为47个月（95%CI：31～63个月），差异无统计学意义（P＞0.05，图1E）。

BorrmannⅢ型患者共49例，研究组23例，术后5年内死亡14例，5年生存率为39.13%，对照组26例，术后5年内死亡19例，5年生存率为26.92%。研究组患者的中位生存期为53个月（95%CI：39.97～66.03个月），对照组为27个月（95%CI：20.04～33.96个月），差异具有统计学意义（P＜0.05，图1F）。

BorrmannⅣ型患者共36例，研究组17例，术后5年内死亡12例，5年生存率为29.41%，对照组19例，术后5年内死亡16例，5年生存率为15.79%。研究组患者的中位生存期为47个月（95%CI：34.62～59.38个月），对照组为25个月（95%CI：15.89～34.11个月），差异具有统计学意义（P＜0.05，图1G）。

2.3 并发症比较

经术后观察，研究组吻合口瘘、切口感染、腹腔感染、肠梗阻和肺部感染等并发症发生率与对照组相比，差异均无统计学意义（表2，P＞0.05）。

图1 研究组和对照组生存曲线比较

表2 两组患者术后并发症情况 例

3 讨论

胃癌起源于胃黏膜上皮，已成为全球第5位常见癌症，位列癌症相关死亡原因的第3 位［5］。虽然，近年来世界各地的胃癌发病率和死亡率呈下降趋势，但在我国胃癌仍然是严重威胁人群健康的疾病之一。外科手术是胃癌常用的治疗方法，但是腹膜转移是影响手术预后和复发的主要原因之一，成为影响胃癌治疗效果的关键问题［6］。HIPEC 是通过热灌注治疗系统将含有化疗药物的灌注液灌注到腹腔，精准恒温、循环灌注、充盈腹腔，维持一定的时间，延长药物与肿瘤接触的时间，从而达到对肿瘤腹膜种植转移的治疗作用。以往研究表明HIPEC可降低Ⅲb 期胃癌术后患者复发率和延长生存期［7-8］。因此本研究选取Ⅲb期胃癌患者，进一步研究腹腔热灌注化疗对不同病理类型和Borrmann分型的Ⅲb 期胃癌患者的预后的影响。

胃印戒细胞癌起源于黏膜固有层中腺体颈部未分化干细胞，为癌细胞含有大量黏液的特殊胃癌类型，细胞核被挤向细胞的一侧［9］。胃印戒细胞癌具有侵袭力强、病程进展快、恶性程度高等特点，是高度恶性肿瘤之一。本研究发现相对于对照组，HIPEC可显著提高研究组印戒细胞癌患者的5年生存率，延长生存期。说明HIPEC可在一定程度上控制印戒细胞癌的发展和转移，但是由于观察例数较少，后续有待增加样本量进行进一步分析。

胃癌的Borrmann分型是目前国内外普遍采用的进展期胃癌分型方法。BorrmannⅠ型也被称为节点或息肉型，生长较缓慢，转移发生也较晚，BorrmannⅡ型也被称为局限溃疡型，癌肿界限较清楚、局限，向周围浸润不明显，BorrmannⅢ型也被称为浸润溃疡型，溃疡边缘和底部向深层及周围浸润性生长，肿瘤界限不清。组织学类型多为低分化腺癌和印戒细胞癌，BorrmannⅣ型也被称为弥漫浸润型，肿瘤向胃壁各层弥漫性浸润生长。本研究通过分析HIPEC对胃癌Borrmann分型的治疗效果发现，与对照组相比，HIPEC对BorrmannⅠ型和BorrmannⅡ型患者的生存期无显著影响，但却可显著延长BorrmannⅢ型和Bor⁃rmannⅣ型患者的生存期。

为进一步深入探讨HIPEC 的临床效果，由崔书中教授领衔的广州医科大学附属肿瘤医院牵头，联合天津医科大学肿瘤医院、南方医科大学南方医院、中山大学肿瘤医院等近20 家全国知名大型三甲医院，开展了“D2根治术联合HIPEC治疗进展期胃癌的前瞻性多中心随机对照Ⅲ期临床研究（HIPEC-01，ClinicalTrials.gov ID：NCT02356276）”。HIPEC-01 研究于2015年6月19日取得天津医科大学肿瘤医院伦理批件，开始入组，并于2019年3月21日完成入组，全国共入组648例，其中天津医科大学肿瘤医院入组139例，目前入组病例在随访阶段。

总之，本研究发现手术联合HIPEC 有利于提高印戒细胞癌、BorrmannⅢ型及BorrmannⅣ型进展期胃癌患者的术后5年生存率，延长生存期。由于本研究为单中心小样本回顾性研究，数据尚缺乏说服力，让我们共同期待HIPEC-01的研究结果。