结直肠癌腹膜转移治疗的临床研究进展

向文强 蔡国响

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是第三常见的恶性肿瘤，5%～15%的CRC 患者会发生同时性腹膜转移（peritoneal metastasis，PM），20%左右会发生异时性PM。CRC PM 是仅次于肝肺转移的第三常见转移，TNM分期系统将其分为M1c期，通常采用姑息性治疗，预后差。随着药物治疗的进展，转移性CRC患者的预后有所改善。但是，PM 患者的生存获益仍然较少。腹膜肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）/腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）治疗手段的出现显著改善了PM患者的预后［1］。CRS/HIPEC治疗后，PM患者仍有较高的复发风险。因此，有学者探究了经CRS/HIPEC 治疗后复发的PM 患者再次应用CRS/HIPEC的治疗价值［2］。一些新的治疗方法，如腹腔加压气溶胶化疗（pressurised intraperitoneal aerosol chemothera⁃py，PIPAC）和腹腔MOC31PE抗毒素治疗开始应用于CRC PM 患者，并取得了一定成效［3］。本文拟对CRC PM 治疗的临床研究进行综述，为临床实践和研究提供参考。

1 结直肠癌腹膜转移的外科治疗

影像学检查评估是重要的手术前准备工作。CT对PM的灵敏度与病灶大小正相关，对于＜0.5 cm的病灶，灵敏度为11%～70%，对于＞3cm的病灶，灵敏度为90%～94%［4］。PET/CT对诊断PM的灵敏度为57%～86%，且对位于肠系膜和小肠的转移灶更有优势［5］。全身弥散加权MRI对PM诊断的灵敏度和特异度分别为80.3%和84.5%，能更准确评估肿瘤负荷［6］。PM肿瘤负荷的评估主要包括腹膜癌指数、腹膜表面疾病严重程度评分和结直肠癌腹膜转移生物学评分，有助于选择合适的患者进行CRS/HIPEC治疗。

1.1 结直肠癌腹膜转移肿瘤负荷评估

1.1.1 腹膜癌指数（peritoneal carcinomatosis index，PCI） 目前，临床上评估腹膜肿瘤负荷常采用PCI，将整个腹腔分为13个区：中央区、右上腹区、上腹中部区、左上腹区、左侧腹区、左下腹区、盆腔区、右下腹区、右侧腹区等共9个区和回肠近侧区、回肠远侧区、空肠近侧区和空肠远侧区等4个区。对应的腹膜病灶大小评分（lesion size score，LS）分为四级：LS 0：未见肿瘤；LS 1：肿瘤≤0.5 cm；LS 2：0.5 cm＜肿瘤≤5 cm；LS 3：肿瘤＞5 cm或融合成团。PCI评分即为每个区LS 评分的总和。PCI 是一种量化腹膜转移病灶范围的评分系统。研究表明，PCI 是CRC PM 的独立预后因素［5］。此外，PCI 评分也可指导治疗决策。目前认为，PCI＞20或25不建议进行CRS/HIPEC治疗［7］。

1.1.2 腹膜表面疾病严重程度评分（peritoneal sur⁃face disease severity score，PSDSS） PSDSS 是基于患者临床症状、腹腔播散程度（即PCI）以及原发肿瘤组织学特征的评分方法。根据所得三项分数的总和将PSDSS分为四期：PSDSS Ⅰ：2～3分；PSDSS Ⅱ：4～7分；PSDSSⅢ：8～10分；PSDSS Ⅳ：＞10分（表1）。研究表明，PSDSS 是独立的预后因素，能预测接受CRS/HIPEC 的患者的长期生存可能性［8］。Arjona-Sanchez等［9］的研究显示，RAS野生型CRC PM患者接受CRS/HIPEC 治疗后PSDSS Ⅰ～Ⅳ的5年生存率分别为：61.8%，39.9%，24.4%和0；RAS 突变型患者的5年生存率分别为：28.4%，26.4%，27.1%和0。最后提出将RAS 突变状态纳入PSDSS 系统，形成新的RAS-PS⁃DSS 体系。RAS-PSDSS分为Ⅰ～Ⅳ期，评判标准为：Ⅰ期：PSDSS 2～3分+RAS 野生型；Ⅱ期：PSDSS 4～7分+RAS 野生型；Ⅲ期：PSDSS 8～10+RAS 野生型或PSDSS 2～10分+RAS 突变型；Ⅳ期：PSDSS＞10分+任何RAS突变状态。

表1 PSDSS评分标准

1.1.3 结直肠癌腹膜转移生物学评分（biological score of colorectal peritoneal metastasis，BIOSCOPE） Schneider等［10］发现，PCI，N1，N2，G3和KRAS/BRAF突变能显著影响CRC PM患者CRS/HIPEC治疗后的生存率，从而构建了基于PCI、N分期、G分级和RAS/RAF状态的腹膜转移生物学评分标准BIOSCOPE（表2），并根据四个项目的总分数分为四个风险组。A风险组：0分，B风险组：1～3分，C风险组：4～7分，D风险组：≥8分。BIOSCOPE评分越高，患者预后越差。因此，BIOSCOPE有助于选择患者进行CRS/HIPEC治疗。

1.2 肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）

与传统的姑息性手术不同，CRC PM 的CRS治疗要求尽可能切除所有肉眼可见的病灶及受累的器官组织，包括大网膜、小网膜、胆囊、阑尾和卵巢，甚至需要合并切除部分小肠、直乙结肠、子宫、肝包膜、脾脏和远侧胃等脏器组织。尽管CRS 手术范围较广泛，但多数患者生活质量在术后6个月可恢复至基线水平。CRS联合HIPEC后，能改善CRC PM患者的预后［11］。对于可切除的PM，推荐CRS 联合HIPEC 和系统性化疗的多学科综合治疗。

一些CRC PM患者也同时合并肝转移（LM）。合并LM曾被认为是CRS/HIPEC治疗的禁忌证。但是，Goere等［5］综述了多项研究，其中一项报道当PCI＜12且LM病灶＜3处时，完全切除LM和PM后中位生存期（median overall survival，mOS）可达40月（95%CI，27～53个月），当PCI≥12或LM病灶≥3处时，mOS降至27个月（95%CI，19～35个月）。因此，对一些比较局限的CRC PM伴LM的患者可进行CRS/HPEC治疗联合LM病灶切除。

尽管CRS给PM患者带来生存获益，48%～70%患者术后仍会复发，其中31%～57%的患者复发部位仍然局限于腹膜［12］。因此，一系列研究开始探索，是否能选择合适的患者进行再次CRS。Huang等［13］发现，CRC PM复发患者接受二次CRS比单次手术患者的生存期（overall survival，OS）更长（56.1个月vs.27.4个月，P＜0.01），5年生存率更高（42.6%vs.27.7%，P＜0.01）。同样，Choudry等［2］也发现，CRC PM复发患者再次CRS/HIPEC治疗组的OS较单纯HIPEC治疗组显著延长（82.9个月vs.32.9个月，P＜0.001）。因此，合适的CRC PM复发患者也可再次进行CRS/HIPEC治疗。

表2 BIOSCOPE评分标准

1.3 肿瘤细胞减灭术的彻底程度评分

腹膜减瘤手术的彻底程度通常采用CC（com⁃pleteness of cytoreduction）评分和R 评分进行评价。CC 评分通过测量残留肿瘤组织的最大径进行分级：CC 0：无肿瘤残留；CC 1：残留肿瘤组织＜0.25 cm；CC 2：0.25 cm＜残留肿瘤组织＜2.5 cm；CC 3：残留肿瘤组织＞2.5 cm。R评分分为：R0指无肉眼可见肿瘤残留，并且镜下切缘阴性；R1指无肉眼可见肿瘤残留，镜下切缘阳性；R2指有肉眼可见肿瘤残留。R2进一步分为R2a：残留病灶＜5 mm；R2b：5 mm＜残留病灶＜2 cm；R2c：残留病灶＞2 cm。CC 评分和R 评分均是患者预后的预测因素［14-15］。

2 结直肠癌腹膜转移腹腔化疗

腹腔化疗按照介质可分为：液体、固体和气体腹腔化疗。其中，液体为介质的腹腔化疗最为常用。按照液体的温度，进一步分为常温腹腔化疗和腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemothera⁃py，HIPEC）。以固体为介质的腹腔化疗主要是氟尿嘧啶类的腹腔缓释药物治疗。以气体为介质的腹腔加压气溶胶化疗（pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy，PIPAC）是近年来兴起的腹腔化疗。

2.1 腹腔热灌注化疗

在局部手术治疗方法出现之前，CRC PM主要采用全身化疗，但生存获益不明显。由于应用化疗后腹膜转移患者预后仍然较差，考虑到腹膜的厌氧环境及化疗药物渗透作用差，发明了HIPEC和CRS。研究报道，CRC PM应用HIPEC显著改善了给药效果，联合CRS后，并发症、死亡率以及长期生存均有所改善［11］。多中心研究指出，CRS/HIPEC的并发症和死亡率均在可接受范围内；在较大的医学中心，其并发症发生率与其他常见胃肠手术相当［14］。常见的并发症可分为手术相关并发症，包括吻合口瘘、出血、伤口感染和腹腔感染，化疗相关并发症包括中性粒细胞减少、心律失常和肾功能不全，以及其他并发症如血栓形成、肺栓塞以及肺炎等，死亡率为0～12%［7，14］。

一项荷兰的前瞻性临床研究结果显示，与单纯接受姑息性全身化疗相比，CRS/HIPEC联合全身化疗可显著延长mOS（22.3个月vs.12.6个月，P＜0.05）［14］。法国Gustave Roussy医院的研究显示，CRC PM患者积极进行CRS/HIPEC治疗，5年生存率可达36.5%，接近CRC LM的治疗水平［5］。瑞典一项Ⅲ期临床研究报道，对于可切除的孤立性PM，CRS/HIPEC优于单纯的姑息性全身化疗（mOS 25个月vs.18个月，P＜0.05）［1］。但是，2018年ASCO年会上公布的PRODGIE 7研究结果显示，CRC PM（PCI≤25）接受完全CRS联合HIPEC治疗组与单纯接受CRS治疗组的mOS分别为41.7个月和41.2个月，二者无显著差异。进一步亚组分析发现，PCI在11～15分的亚组可以从HIPEC治疗中获益，HIPEC治疗组与非HIPEC治疗组的mOS分别为41.6个月和32.9个月（P＜0.05）［16］。该研究尚未正式发表论文，一些可能影响结果的数据并没有披露，包括治疗组和试验组接受围手术期化疗的具体方案和完成度、腹膜转移率等。对照组也有一部分患者，因再次出现腹膜转移而接受了HIPEC治疗，这可能会对总生存结果产生干扰。目前，美国NCCN指南、ESMO指南以及CRC PM诊治中国专家意见，均推荐有经验的医学中心可对PM较局限、且能达到完全切除的患者进行CRS+/-HIPEC治疗［17-19］。

2.2 腹腔加压气溶胶化疗

近年来，PIPAC被提出作为一种新的腹腔内给药方式，具有药物分布均匀、组织吸收良好以及耐受性好等特点。结直肠癌腹膜转移PIPAC 药物主要是奥沙利铂，也有研究指出，PIPAC 联合全身细胞毒化疗以及贝伐单抗是可行的、安全的且耐受性较好，但潜在的生存获益有待证实［20］。PIPAC可单独使用，也可与全身化疗交替使用，即每隔6±2 周进行1 次PIPAC治疗，间歇期全身化疗一个疗程，一般进行3 次。随后可根据患者耐受性及治疗反应性，决定是否需要继续PIPAC治疗。

2019年7月，Alyami等［3］在Lancet Oncology上发表的系统综述中指出，接受PIPAC治疗的患者，安全性良好。在前瞻性研究中，术中和术后并发症分别为3%；在回顾性研究中，其分别为0～11%和0～6%。并发症主要为肠梗阻（0～5%）、出血（0～4%）和腹痛（0～4%）。在前瞻性研究中，死亡率为0，回顾性研究中为2.7%。PIPAC治疗外周药物摄取量少，肝肾毒性小［21-22］，34%患者的腹膜转移相关症状得到改善或完全缓解，生活质量相对稳定或有所提高［23］。Girshally等［24］对无法进行CRS/HIPEC的患者采用PIPAC作为新辅助治疗，影像学及组织病理学分别发现，78%和89%患者的病灶缩小，使CRS/HIPEC治疗成为可能。

综上所述，PIPAC 的可行性、安全性、耐受性、肿瘤学效应以及患者生活质量均较好，PIPAC已经在欧洲应用。但由于临床试验仍在进行中，长期结果有待观察。同时PIPAC的禁忌证需要重视，包括预期寿命不足3个月、肠梗阻、全肠外营养、腹水失代偿、肿瘤减灭同时切除肠管、化疗药物过敏史；相对禁忌证包括腹腔外转移、ECOG 评分大于2 以及门静脉血栓形成［3］。由于目前尚无大型前瞻性对比研究，无法明确PIPAC的适应证。其潜在的适应证包括：无法进行CRS/HIPEC、二三线全身化疗后疾病进展、难治性腹水、全身化疗不耐受以及不良组织病理学类型（印戒细胞癌）等PM患者。

2.3 腹腔MOC31PE抗毒素治疗

CRS/HIPEC使CRC PM患者获得长期生存，有时甚至可以达到治愈效果。然而，多数患者还会复发。因此，现有治疗方案仍有待改进。基于此，Frøysnes等［25］开展了ImmunoPeCa Ⅰ期临床试验，评价CRC PM患者接受CRS/HIPEC后，应用腹腔MOC31PE抗毒素治疗的安全性及毒副作用。研究结果显示，腹腔MOC31PE治疗安全性和耐受性好，腹腔药物浓度高，全身药物暴露量极少。MOC31PE抗毒素由靶向肿瘤相关抗原上皮细胞黏附分子（EpCAM）的MOC31单克隆抗体和假单胞菌外毒素A（PE）组成，可被整合入表达EpCAM的肿瘤细胞，通过干扰蛋白合成和诱导凋亡等导致肿瘤细胞死亡。

2019年4月，Frøysnes等［26］公布ImmunoPeCa试验的随访结果：中位随访时间34个月，mOS未达到，3年OS为78%，平均无病生存期（mean disease-free survival，mDFS）21月，3年DFS为33%。排除具有良好预后特征的患者后再次分析，mDFS为13个月，3年OS为72%。扩展队列中无3级及以上的毒副反应。因此，CRC PM患者接受CRS/HIPEC后，应用MOC31PE治疗安全性良好，但MOC31PE的临床疗效还需要更多大型研究进一步证实。

3 全身化疗

随着新的化疗药物的出现，转移性CRC 患者的预后显著改善，OS从不到6个月延长到20个月以上，肝肺转移灶切除率也增加。然而，PM 患者的生存获益仍然较少。直到CRS/HIPEC 治疗手段的出现后，才显著改善了PM患者的预后［27］。

随后，一些研究者开始探索全身化疗作为CRS/HIPEC 治疗前的新辅助治疗或CRS/HIPEC 治疗后的辅助治疗价值。Ceelen等［28］发现，在CRS/HIPEC治疗前应用全身化疗联合贝伐单抗，可延长CRC PM患者的OS。Vassos等［7］发现，接受新辅助化疗后，16.9%的的CRC PM患者组织病理学反应良好，且这些患者的生存时间比没有接受新辅助化疗的患者显著延长（P=0.003）。然而，Waite等［29］的研究未能证实新辅助治疗能延长OS。因此，全身化疗作为CRS/HIPEC 治疗前的新辅助治疗价值尚不能确定。同时，有学者探讨了全身化疗作为CRS/HIPEC 之后的辅助治疗的价值。Waite 等［29］的系统性综述指出，全身化疗作为CRS/HIPEC 后辅助化疗能改善OS，但还需要开展随机对照临床研究进一步证实此结论。

4 结语

随着CRS/HIPEC的出现，合适的CRC PM患者接受包括CRS、HIPEC 和全身治疗的多学科综合治疗后，预后得到显著改善。PIPAC 和MOC31PE 等新型治疗方法的出现，也为CRC PM 患者带来一定获益，但长期结果有待大型临床研究进行证实。