左氧氟沙星替代吡嗪酰胺治疗初治涂阳老年肺结核的效果分析

周佳宇　黄少平　刘玉茹　许春明　张海红　赵霞

[摘要] 目的 探討左氧氟沙星替代吡嗪酰胺治疗初治涂阳老年肺结核的效果。 方法 本研究采用前瞻性研究和回顾性研究相结合的方法。2014年1月～2016年8月于北京市房山区结核病防治所共收集符合本研究纳入标准的初治涂阳老年肺结核患者38例。根据课题实施方案的要求分为治疗组和对照组。其中，治疗组为2015年8月～2016年8月纳入患者13例，应用含左氧氟沙星化疗方案以6HL2ELfx为主进行治疗;对照组为2014年1月～2015年6月房山区疾病预防控制中心结核病防治所登记管理的使用国家统一的标准化疗方案以2HL2EZ/4HL2为主治疗的患者25例。分析比较两组患者的规定疗程完成率、治愈率、痰菌阴转率和不良反应发生率的差异。 结果 治疗组和对照组均完成疗程并治愈，疗程末痰菌阴转率均为100%，出现高尿酸血症的发生率治疗组低于对照组（P<0.05）、总不良反应的发生率治疗组低于对照组（P>0.05），肝损伤的发生率治疗组低于对照组（P>0.05），白细胞减少的发生率治疗组高于对照组（P>0.05）。 结论 含左氧氟沙星化疗方案与含吡嗪酰胺化疗方案的治疗比较，初治涂阳老年肺结核达到了同样的治疗效果，对控制高尿酸血症有较为突出表现;治疗中注意对白细胞的监测，增加肾功能异常观察指标如尿素UREA、肌酐CREA等。

[关键词] 肺结核;老年;左氧氟沙星;吡嗪酰胺;治疗效果;不良反应

[中图分类号] R521          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）05-0021-04

Analysis of the effect of levofloxacin instead of pyrazinamide in the initial treatment of smear-positive elderly tuberculosis

ZHOU Jiayu1   HUANG Shaoping1   LIU Yuru2   XU Chunming1   ZHANG Haihong1   ZHAO Xia3

1.Department of Tuberculosis， Beijing Fangshan District Center for Disease Control and Prevention， Beijing   102445， China; 2.Department of Publicity， Beijing Fangshan District Center for Disease Control and Prevention， Beijing   102445， China; 3.Department of Nutrition and Food Hygiene， Beijing Fangshan District Center for Disease Control and Prevention， Beijing   102445， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of levofloxacin instead of pyrazinamide in the initial treatment of smear-positive elderly tuberculosis. Methods The combination of prospective and retrospective study was used. A total of 38 newly-treated smear-positive elderly patients with tuberculosis who met the inclusion criteria of this study in the Beijing Fangshan District Tuberculosis Prevention and Treatment Center from January 2014 to August 2016 were collected. According to the requirements of the project implementation plan， they were divided into treatment group and observation group. Among them， 13 patients from August 2015 to August 2016 were included in the treatment group， and were treated with levofloxacin-containing chemotherapy with 6HL2ELfx as the main treatment. The 25 patients registered and managed in Fangshan District Center for Disease Control and Prevention from January 2014 to June 2015 were included in the control group and underwent national standard chemotherapy regimen with 2HL2EZ/4HL2 as the main treatment. The differences between the completion rate of prescribed course， cure rate， negative sputum conversion rate and adverse reaction rate of the two groups were analyzed and compared. Results Both the treatment group and the control group completed the course of treatment and were cured. At the end of the course， the negative conversion rate of sputum bacteria was 100%. The incidence of hyperuricemia was lower in the treatment group than that in the control group（P<0.05）. The incidence of total adverse reactions was lower in the treatment group than that in the control group（P>0.05）. The incidence of liver injury was lower in the treatment group than that in the control group（P>0.05）， and the incidence of leukopenia was higher in the treatment group than that in the control group（P>0.05）. Conclusion Compared with levofloxacin-containing chemotherapy regimens， the pyrazinamide-containing chemotherapy regimens in the initial treatment of smear-positive elderly pulmonary tuberculosis has achieved the same treatment effect， and it has a prominent performance in controlling hyperuricemia. The monitoring of white blood cells should be paid attention to and the kidney dysfunction observed indicators of such as urea UREA and creatinine CREA were increased during the treatment.

[Key words] Tuberculosis; Elderly; Levofloxacin; Pyrazinamide; Treatment effect; Adverse reactions

近年来，我国老龄化趋势不断加剧，房山区60岁以上老人占16.1%，高于全国平均13.26% 的老龄化比例。老年人由于免疫功能下降，使结核病的内源性复燃和外源性再感染的发病均增多。目前，老年肺结核患者的治疗方案没有固定标准，按照国家结核病防治规划，采用一线药物异烟肼（H）、利福喷丁（L2）或利福平（R）、乙胺丁醇（E）和吡嗪酰胺（Z）的标准化疗方案，其中吡嗪酰胺容易引起肝毒性、胃肠道反应、痛风样关节炎[1-3]，老年患者常常出现不良反应，最终造成治疗失败，一些排菌患者就会成为慢性传染源长期存在，对公共卫生服务和临床工作造成极大影响。部分研究认为“左氧氟沙星（Lfx）”替代“吡嗪酰胺（Z）”，在抗结核治疗中能够减少不良反应发生、促进完成全疗程治疗、改善治疗转归[4-7]，房山区结核病防治所于2014年1月～2016年8月在房山区开展了初治涂阳老年肺结核化疗方案的前瞻性研究和回顾性研究相结合的方法，探讨使用含Z的标准化方案和含Lfx的新方案的患者，在完成疗程、治疗转归、痰菌阴转、药物不良反应发生等方面的差异，为老年肺结核患者提供安全有效的治疗方案。本课题通过了北京结核病控制研究所伦理委员会的审批，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2014年1月～2016年8月北京市房山区结核病防治所共收集符合本研究纳入标准的初治涂阳老年肺结核患者38例。根据课题实施方案的要求分为治疗组和对照组;2015年8月～2016年8月新诊断的符合患者纳入标准的初治涂阳老年肺结核患者全部纳入治疗组，共13例;从2014年1月～2015年6月房山区疾病预防控制中心结核病防治所登记管理的患者中，筛选出初治涂阳老年（年龄≥60岁）肺结核患者为对照组，共25例。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：（1）疗前血尿常规及肝肾功能均正常、无合并肺外结核者;（2）无合并HIV/AIDS者;（3）无严重心脑血管疾病、肝肾疾病及精神病、癫痫病史、无乙肝、丙肝、眼底病变及左氧氟沙星过敏和长期使用免疫抑制药、无合并肺部肿瘤者。排除标准：（1）药敏结果提示为耐药结核病者;（2）非结核分枝杆菌病者;（3）发现随意更改治疗方案，未按规定剂量和药品治疗者;（4）失访者[3]。

1.3 方法

本研究采用前瞻性研究和回顾性研究相结合的方法。治疗组采用前瞻性研究，采用含左氧氟沙星L或Lfx的化疗方案：6HL2ELfx，疗程为半年，其中，4例合并结胸或糖尿病患者采用12HL2ELfx，疗程为一年。患者体重≤55 kg者药物用量为L 0.45 g、2次/周，Lfx 0.4 g，1次/d;体重>55 kg：L 0.6 g、2次/周，Lfx 0.5 g，1次/d。对照组采用回顾性研究，查阅患者病历中的治疗方案、痰菌检査、药物不良反应发生及治疗疗程完成情况以及治疗转归等信息，对照采用含吡嗪酰胺的化疗方案：2HL2EZ/4HL2，其中，6例采用2HREZ/4HR、3例采用3HL2EZ/3HL2、1例采用3HREZ/3HR，疗程均为半年，依据《中国结核病防治规划实施工作指南（2008版》[3]规定的国家统一的标准化疗方案执行。

所有参与本课题人员均接受统一市级培训后开展工作。门诊医生严格掌握病例纳入标准，治疗组的患者按照全程督导管理方式进行治疗管理。项目组讨论进行疗效判定，专家组负责质量督导。

1.4 观察指标

1.4.1 完成疗程和治愈  涂阳肺结核患者完成疗程是指连续2次痰涂片结果阴性，其中1次是治疗末的涂片。结核死亡、非结核死亡、失败、丢失、不良反应、诊断变更、拒治、转入耐多药治疗均为未治愈[3]。

1.4.2 痰菌阴转  疗前进行3次痰涂片及2次痰培养痰菌检查，治疗的第2个月末、3个月末、5个月末、6个月末均进行2次痰涂片及1次痰培养检査。对于疗程为1年的，增加第10个月末、12个月末的检査。

1.4.3 不良反应  观察：患者症状、体征、不良反应。监测：血常规、肝肾功能的变化。血常规、肝肾功能、血尿酸等治疗前检查1次，治疗开始后每2周进行1次监测，治疗1个月后改为每月监测。肝损伤[8-9]：間隔2周以上、连续2次检测ALT>40 U/L或TB>19 μmol/L，单次检测ALT>80 U/L或TB>38 μmol/L;肾功能异常：尿素UREA≥8.3 μmol/L、肌酐CREA≥115 μmol/L、尿酸UA≥416 μmol/L（为高尿酸血症）;白细胞减少：血清WBC<4×109/L。

1.5 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件对数据进行分析。本研究连续型资料不服从正态分布，采用中位数进行描述，分类资料采用[n（%）]的形式描述，对计数资料痰菌阴转率、疗程完成率、不良反应发生率等方面的两组间差异，采用Fisher确切概率法进行统计学分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者不同社会学特征的分布情况比较

本研究对象共38例，其中男20例，女18例，男女比例1.1：1。年龄呈偏态分布，分布在60～85岁，中位数为68岁;治疗组13例，对照组25例。户籍均在本区，民族以汉族为主（37/38），职业以农民居多（30/38），文化程度均为中学及以下，医疗保险以新农合为主（28/38），合并疾病以糖尿病为主（23/24）。两组基本情况比较，职业和文化程度分布不同，差异有统计学意义（P<0.05），其他特征比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 两组治疗效果比较

2.2.1 完成疗程和治愈情况  两组均完成规定疗程并治愈。

2.2.2 2个月末及疗程末两组痰菌阴转情况  治疗组治疗2个月末痰菌阴转13例，阴转率为100.0%，对照组阴转20例，阴转率为80.0%，治疗组治疗2个月末痰菌阴转率高于对照组，差异无统计学意义（P=0.144），疗程末两组痰菌阴转率均为100%。

2.2.3 两组不良反应比较  治疗组总药物不良反应发生率低于对照组，差异无统计学意义（P>0.05）。两组比较，治疗组高尿酸血症发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;肝损伤、神经系统症状、肾功能异常、皮疹的发生率低于对照组，差异无统计学意义（P>0.05）;白细胞减少、胃肠道反应发生率高于对照组，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。治疗组5例出现肝损伤，ALT异常值范围（40～108）U/L，TBIL異常值范围（19.1～30.0）μmol/L，对照组10例出现肝损伤，ALT异常值范围（40～63）U/L，TBIL异常值范围（19.2～45.2）μmol/L;治疗组3例出现白细胞减少，异常值范围（3.8～3.9）×109/L，对照组2例出现白细胞减少，异常值范围（3.2～3.8）×109/L。对照组18例出现高尿酸血症，异常值范围（418～747）μmol/L。

3 讨论

本研究以左氧氟沙星替代吡嗪酰胺，联合异烟肼、利福喷丁或利福平、乙胺丁醇治疗老年初治涂阳肺结核，疗程结束时，两组均完成疗程并治愈，痰菌阴转率为100.0%，取得了与含吡嗪酰胺治疗近期相同疗效[10-12]。含左氧氟沙星的治疗组老年初治涂阳肺结核患者资料为近期疗效，受样本量的限制，其远期痰菌复阳、结核复发情况尚需进一步观察。

目前，我国报告的抗结核药品不良反应发生率相差甚大[13]。本研究的总药物不良反应发生率92.3%～100.0%，高于王静等[14]研究的北京市一线抗结核药品的可疑不良反应发生率76.4%，远高于其经过关联性评价后的不良反应发生率34.9%。本研究中肾功能异常指标包括尿素（UREA）、肌酐（CREA）、尿酸（UA），王静等[14]研究中包括尿酸和血尿素氮，相关研究[11-12，15]中只观察了尿酸，未涉及尿素、肌酐。药物不良反应判定与监测指标、关联性评价相关，今后肾功能指标监测应增加对尿素和肌酐开展关联性评价。本研究中治疗组在控制高尿酸血症的发生率有较为突出的表现，治疗明显低于对照组，与罗大勇[10]、李志凤[11]和吕康言等[15]研究相一致，本研究的对照组高尿酸血症发生率72.0%，与阎世明等[16]研究的高尿酸血症发生率75.0%较为一致。本研究在控制肝损伤、神经系统症状、皮疹和肾功能异常方面虽然治疗组低于对照组，却没有明显优势（P>0.05），与罗大勇等[10]研究的皮疹的发生率低于使用吡嗪酰胺（P>0.05）相一致，没取得与李志凤等[11]、李波等[17]研究的使用左氧氟沙星治疗老年肺结核的肝损伤、皮疹、神经系统症状的发生率低于使用吡嗪酰胺的明显效果（P<0.05）。肾功能异常发生率92.3%～96.0%远高于罗大勇等[10]研究的左氧氟沙星替代吡嗪酰胺治疗老年性肺结核的肾功能异常发生率5.0%，可能与肾功能异常判定标准有关。与罗大勇等[10]研究的使用左氧氟沙星组神经系统反应的发生率高于使用吡嗪酰胺组不一致，可能与存在样本少的局限性有关。本研究治疗组的过敏性反应仅表现为皮疹，未出现王军玲等[18]报道的严重过敏性反应休克死亡。本研究治疗组未引起明显的肝、神经系统症状、皮疹和肾功能异常，导致不能耐受终止抗结核治疗。

本研究治疗组中白细胞减少、胃肠道反应的发生率高于对照组（P>0.05），与罗大勇等[10]研究的白细胞减少的发生率使用左氧氟沙星组低于使用吡嗪酰胺组不一致，本研究治疗组中白细胞减少的发生率23.1%远高于罗大勇等[10]研究的发生率2.5%。因此，使用左氧氟沙星替代吡嗪酰胺治疗老年结核患者时，要特别注意对白细胞的监测，及时纠正白细胞减少的发生。与罗大勇等[10]和李志凤等[11]研究的使用左氧氟沙星治疗老年肺结核的胃肠道反应发生率低于使用吡嗪酰胺不一致。

本研究讨论左氧氟沙星代替吡嗪酰胺在初治老年结核中使用，选取研究对象的方法为回顾性和前瞻性研究相结合，对照组的数据是搜索以往病例资料获得，完整性和同质性存在一定的局限性。本研究的数据受房山区当地接诊病例数量所限，存在样本量不足的局限性。

左氧氟沙星治疗结核作为二线药物在临床应用，能够达到一线药物吡嗪酰胺的疗效。综上所述，使用左氧氟沙星化疗方案在治疗初治老年肺结核过程中，控制高尿酸血症明显优于使用吡嗪酰胺化疗方案。还需注意对白细胞的监测，增加肾功能观察指标如尿素UREA、肌酐CREA等。

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（收稿日期：2019-11-18）