同型半胱氨酸、脂蛋白相关磷脂酶A2水平与颈动脉粥样硬化、狭窄程度的相关性研究

宋海涛　李锐锋　刘翠娴　潘成明　胡森安

【摘要】 目的：探討血清同型半胱氨酸（Hcy）、脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）水平与颈动脉粥样硬化、狭窄程度的相关性。方法：选择在本院就诊的114例B超检查患不同程度颈动脉粥样硬化患者作为研究组，测量颈动脉血管的内径、内膜、内-中膜厚度（IMT），并判断狭窄程度，采用北美症状性颈动脉内膜剥脱术研究（NASCET）测量狭窄程度，并以远端颈内动脉作为狭窄率的参照，分为轻度狭窄、中度狭窄与重度狭窄。另选择本院同期体检健康者50例作为对照组。分别检测所有研究对象血清Hcy和Lp-PLA2水平。结果：研究组Hcy和Lp-PLA2水平均显著高于对照组（P<0.01）;当血清Hcy为17.25 mol/L时预测颈动脉粥样硬化价值最高，灵敏度与特异度分别为82.6%、63.4%;当Lp-PLA2为284.9 g/L时预测颈动脉粥样硬化价值最高，灵敏度与特异度分别为92.5%、71.9%;与轻度狭窄患者比较，中度狭窄和重度狭窄患者Hcy和Lp-PLA2水平均显著升高（P<0.01）;与中度狭窄患者比较，重度狭窄患者Hcy和Lp-PLA2水平均显著升高（P<0.01）;Hcy和Lp-PLA2与颈动脉狭窄程度均呈正相关（r=0.44、0.61，P<0.01）。结论：Hcy和Lp-PLA2水平与颈动脉粥样硬化关系密切，且可作为判断颈动脉狭窄程度指标。

【关键词】 同型半胱氨酸 脂蛋白相关磷脂酶A2 颈动脉粥样硬化 狭窄程度

Study on the Relationship between the Levels of Homocysteine and Lipoprotein-related Phospholipase A2 and the Degree of Carotid Atherosclerosis and Stenosis/SONG Haitao， LI Ruifeng， LIU Cuixian， PAN Chengming， HU Senan. //Medical Innovation of China， 2020， 17（09）： -121

[Abstract] Objective： To investigate the relationship between serum homocysteine （Hcy） and lipoprotein- related phospholipase A2 （Lp-PLA2） levels and the degree of carotid atherosclerosis and stenosis. Method： A total of 114 patients with different degrees of carotid atherosclerosis who were examined by B-ultrasound in our hospital were selected as the study group， the internal diameter， intima-media thickness （IMT） and stenosis degree of carotid artery were measured. North American Symptomatic （NASCET） was used to measure the degree of stenosis， and the distal internal carotid artery was used as a reference for stenosis rate. The patients with mild stenosis， moderate stenosis and severe stenosis were divided into mild stenosis group， moderate stenosis group and severe stenosis group. In addition， 50 healthy patients were selected as the control group. The serum Hcy and Lp-PLA2 of all objects were detected respectively. Result： The levels of Hcy and Lp-PLA2 in the study group were significantly higher than those in the control group （P<0.01）. When serum Hcy was 17.25 mol/L， the value of predicting carotid atherosclerosis was the highest， the sensitivity and specificity were 82.6% and 63.4%， respectively. When Lp-PLA2 was 284.9 g/L， the value of predicting carotid atherosclerosis was the highest， the sensitivity and specificity were 92.5% and 71.9% ， respectively. The levels of Hcy and Lp-PLA2 in moderate stenosis and severe stenosis patients were significantly higher than those in mild stenosis patients （P<0.01）， and the levels of Hcy and Lp-PLA2 in severe stenosis patients were significantly higher than those in moderate stenosis patients （P<0.01）. There were positive correlation between Hcy and Lp-PLA2 and the degree of carotid artery stenosis （r=0.44， 0.61， P<0.01）. Conclusion： The levels of Hcy and Lp-PLA2 are closely related to carotid atherosclerosis and can be used as indicators to judge the degree of carotid stenosis.

[Key words] Homocysteine Lipoprotein-associated phospholipase A2 Carotid atherosclerosis Degree of stenosis

First-authors address： Gaoming District Peoples Hospital of Foshan City， Foshan 528500， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.09.029

动脉粥样硬化是心脑血管疾病发生发展的主要病理基础，颈动脉作为全身动脉系统的一部分，因其位置表浅，易于检测，故可作为窗口反映全身动脉粥样硬化情况。颈动脉粥样硬化的本质是一种弥漫性炎性疾病，与环境、患者的自身因素等有关[1]。同型半胱氨酸（Hcy）为一种含硫氨基酸，代谢可生成超氧化物，促进氧自由基的生成与释放，从而加重炎症反应，对血管内皮细胞造成损伤[2]。脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）作为一种新型炎症标志物，它参与粥样斑块形成、进展和最终破裂的过程，是独立的心脑血管疾病风险预测指标[3-4]。本研究探讨血浆Hcy、Lp-PLA2水平与颈动脉粥样硬化、狭窄程度的相关性，旨在为心脑血管病防控提供诊疗循证依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般資料 选择2018年1月-2019年1月在本院进行B超检查存在不同程度颈动脉粥样硬化患者114例为研究对象（研究组）。纳入标准：缺氧、头晕、目眩等临床表现，思维能力明显下降;颈部神经反射阳性并活动部分受限;超敏C反应蛋白检测结果阳性;有颈动脉粥样硬化的旁证，如血脂代谢异常（血清胆固醇含量增高、甘油三酯升高等）;血液流变学提示血黏度增高，经彩色超声多普勒影像学检查显示动脉血管管腔狭窄达75%或以上，颈部血管超声提示血流动力学改变、血管软或硬斑块;年龄30～80岁;未进行任何血管重塑治疗及相关药物治疗。排除标准：已经或正在准备使用介入法治疗;重塑血管治疗;颈动脉粥样硬化伴随严重心、脑、肝肾疾病;不能理解或无法执行正常医嘱;病历资料不全或失联。另选择本院同期体检健康者50例作为对照组。此次研究方法经医院道德伦理委员会讨论认定符合道德伦理标准要求，所有病例资料齐全，本研究方法、目的、预期结果以及潜在风险均充分告知患者本人或其家属，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 仪器与试剂 采用日立ALOKA-10彩色超声仪测定颈动脉狭窄程度。采用日立7100全自动生化分析仪，免疫比浊法测定Lp-PLA2，参考值≤175 g/L，试剂为南京诺尔曼生物技术有限公司生产。采用酶循环法测定Hcy，参考值≤15 mol/L，试剂为迈克生物股份有限公司生产试剂盒，操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.2.2 观察指标及判定标准 经本院超声科检测颈动脉内膜中层厚度（IMT）来确定是否有动脉粥样硬化及斑块形成大小：IMT在1.0～1.2 mm为内膜增厚，>1.2 mm为斑块形成。颈动脉粥样硬化斑块的判定标准：管腔内-中膜局部隆起增厚，向管腔内突出，CIMT>1.2 mm，颈动脉斑块的积分用Crouse法计算并判定斑块大小及狭窄程度[5]。超声下根据形态和回声特点，斑块分为低回声脂质性软斑、中等回声富含胶原组织的纤维性扁平斑块、强回声伴声影的钙化性硬斑块、回声强弱不等的溃疡性混合型斑块，以上四种统归为研究组。同时测量颈动脉血管的内径、内膜、内-中膜厚度（IMT），并判断狭窄程度，采用北美症状性颈动脉内膜剥脱术研究（NASCET）测量狭窄程度，并以远端颈内动脉作为狭窄率的参照，分为轻度狭窄、中度狭窄、重度狭窄。狭窄率=（1-狭窄处管腔内径/狭窄处远端正常管腔内径）×100%。血管狭窄判定标准：管腔狭窄率0～29%为轻度狭窄，管腔狭窄率30%～69%为中度狭窄，管腔狭窄率70%～99%为重度狭窄。

1.2.3 实验室检测 所有纳入对象均在B超检查后临床治疗前，采血测定血液学指标并记录：使用促凝管采集清晨空腹血液3 m L，待标本凝集后以3 000 r/min离心10 min，检测血清Hcy、Lp-PLA2水平，所有检测在2 h内完成。

1.3 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，统计主要数据经检验符合近似正态分布，计量资料用（x±s）表示，两组比较采用t检验，多组间比较采用F检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。相关性分析采用Spearman相关分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 研究组114例，男60例，女54例;年龄34～75岁，平均（39.50±4.64）岁：颈动脉狭窄程度：轻度狭窄32例，中度狭窄45例，重度狭窄37例。对照组50例，男30例，女20例;年龄33～78岁，平均（38.10±4.35）岁。两组年龄、性别比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组Hcy与LP-PLA2水平比较 研究组Hcy和Lp-PLA2水平均显著高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.01），见表1。

2.3 ROC曲线评价Hcy和Lp-PLA2对颈动脉粥样硬化的预测价值 Hcy预测颈动脉粥样硬化的ROC曲线下面积为0.615，当血清Hcy为17.25 mol/L时，预测价值最高，灵敏度与特异度分别为82.6%、63.4%。Lp-PLA2预测颈动脉粥样硬化的ROC曲线下面积为0.778，当Lp-PLA2为284.9 g/L时，预测价值最高，灵敏度与特异度分别为92.5%、71.9%。见图1。

2.4 不同程度颈动脉狭窄患者Hcy与LP-PLA2水平比较 与轻度狭窄患者比较，中度狭窄和重度狭窄患者Hcy和Lp-PLA2水平均显著升高（P<0.01）;与中度狭窄患者比较，重度狭窄患者Hcy和Lp-PLA2水平均显著升高（P<0.01）。见表2。

2.5 Hcy和Lp-PLA2与不同程度颈动脉狭窄的相关性分析 Spearman相关分析显示，Hcy和Lp-PLA2水平与颈动脉狭窄程度均呈正相关（r=0.44、0.61，P<0.01）。

3 讨论

动脉粥样硬化的主要原因是血脂异常，而血管内皮细胞炎症反应是发病的重要机制之一[6]。颈动脉作为头部的主要供血通道，颈动脉斑块一旦发生脱落，就会变成血栓，堵塞脑动脉。有研究表明，颈动脉狭窄和粥样硬化是造成脑梗死的主要原因[7]。因此客观、准确地评估颈动脉粥样硬化及狭窄程度，可指导临床制定科学有效的治疗方案，预防脑梗死的发生。

Hcy与颈动脉狭窄程度的关联性：Hcy是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中产生的重要中间产物。研究显示，Hcy可下调三磷酸腺苷结合转运体A1（ABCA1）、三磷酸腺苷结合转运体G1（ABCG1）及卵磷脂胆固醇转移酶（LCAT）表达，影响胆固醇的逆转运，导致脂质聚集增加，进而加重动脉粥样硬化病变[8]。同时，Hcy也可诱发内皮细胞损伤，并刺激血小板结合血管内膜，增强机体的凝血功能，诱发动脉血管炎症反应，最终导致动脉粥样硬化[9]。高Hcy水平是动脉粥样硬化的独立危险因素[10]，原因可能是高Hcy水平诱导血管平滑肌细胞增殖、影响机体甲基化等促使动脉粥样硬化形成[11]。Hcy水平与心脑血管疾病密切相关，Wong等[12]报道显示，Hcy每上升5 mol/L，脑卒中发生风险增加59%，缺血性心脏病发病风险增加30%。本研究结果显示，Hcy在颈动脉粥样硬化患者血清中显著升高（P<0.01），当Hcy为17.25 mol/L

时，预测颈动脉粥样硬化价值最高，灵敏度与特异度分别为82.6%、63.4%，且随着颈动脉狭窄程度增加而显著升高（r=0.44，P<0.01），表明Hcy在颈动脉斑块形成及发展中起重要作用，与文献[10-12]结果相近。

脂蛋白相关磷脂酶A2与颈动脉狭窄程度的关系：Lp-PLA2是一种非Ca2+依赖性的丝氨酸酯酶，属于磷脂酶A2超家族中的成员，主要由单核细胞、肥大细胞、巨噬细胞及T淋巴细胞分泌。体内70%～80%的LP-PLA2在血浆中通过载脂蛋白B与低密度脂蛋白结合，在水解低密度脂蛋白的过程中，可以生成氧化型游离脂肪酸和溶血卵磷脂两种致炎物质，促进动脉粥样硬化形成[13]。Dallit等[14]研究发现，对症状性颈动脉狭窄患者行颈动脉内膜剥脱术，病理检查发现斑块内Lp-PLA2和溶血卵磷脂水平均增高，且与斑块大小成正相关。本研究结果显示，Lp-PLA2在颈动脉粥样硬化患者血清中显著升高（P<0.01），当Lp-PLA2为284.9 g/L

时，预测颈动脉粥样硬化价值最高，灵敏度与特异度分别为92.5%、71.9%，并且随着狭窄程度增加而显著升高（r=0.61，P<0.01）。表明Lp-PLA2参与了颈动脉粥样硬化的过程并随着其代谢浓度的升高而加重了颈动脉狭窄的进程，结论与陆强彬等[15]研究结果相近。Yong等[16]研究发现，Lp-PLA2是颈动脉斑块形成及其易损性的独立危险因素。虽然Lp-PLA2是近年来发现的一种炎症因子，也是动脉粥样硬化发生的危险因子和预测因子[17-18]，但其活性受药物影响较大，研究显示他汀类降脂药可降低其活性[19-20]。因此动脉粥样硬化患者一定要了解用药情况，防止血清Lp-PLA2水平假性偏低而导致误判。

綜上所述，血清Hcy和Lp-PLA2水平与颈动脉粥样硬化关系密切，且与颈动脉狭窄程度呈正相关，可作为判断颈动脉粥样硬化及狭窄程度的指标。

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（收稿日期：2019-10-14） （本文編辑：程旭然）

通信作者：宋海涛