前臂骨密度与骨代谢指标对绝经后女性类风湿性关节炎合并骨质疏松的诊断价值

徐晓作，朱小春

（1.温州医科大学定理临床学院 温州市中心医院 风湿免疫科，浙江 温州 325000；2.温州医科大学附属第一医院 风湿免疫科，浙江 温州 325015）

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种反复发作，以对称性多关节受累为主的一种异质性、系统性的自身免疫性疾病。其病理特征为慢性滑膜炎，主要侵及骨和软骨下层，造成关节破坏、关节畸形、功能障碍。RA患者因炎症反应、关节疼痛及功能障碍而限制了运动，更进一步加速了骨吸收，减少骨形成，导致骨质疏松症（osteoporosis，OP）的发生，RA患者合并OP更易发生脆性骨折，致残率更高。目前国际学术界公认的OP的诊断是以双能X线吸收法（X-ray absorption method，DXA）测量腰椎正位和髋部骨密度（bone mineral density，BMD），以T值（T值用于围绝经期和绝经后妇女和50岁以上男性骨质疏松的诊断）作为诊断标准，但很多老年人因行动不便，存在检测受限的可能，同时由于RA患者大多合并关节退行性病变，对检测腰椎及髋部的BMD结果可能存在影响[1]。而前臂BMD检测较髋部及腰椎能更方便、快捷地发现早期RA患者的BMD变化，且检测结果可靠[2-3]。本研究通过测定绝经后女性RA患者前臂BMD，并结合骨代谢指标来探讨绝经后女性RA患者发生OP的风险。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取温州市中心医院风湿免疫科2016年3月至2018年10月就诊并资料完整的绝经后女性RA患者96例为RA组，所有患者均符合2010年欧洲风湿病联盟（EULAR）、美国风湿病协会（ACR）制定的RA新分类标准[4]。年龄39～87（64.2±12.1）岁，BMI为（22.1±3.1）kg/m2；排除标准：曾经接受过维生素D以及类似物、钙剂、双膦酸盐类药物，应用雌激素、雄激素、抗凝剂及影响骨代谢的药物史，甲状腺、甲状旁腺等疾病、恶性肿瘤、其他代谢性骨病者，近半年服用过糖皮质激素以及长期卧床者。选择医院同期健康绝经后女性体检者（均经健康体检，无肝肾功能异常，无内分泌紊乱及钙磷代谢异常）25例为对照组，年龄39～86（66.2±14.4）岁，BMI为（23.4±3.5）kg/m2，2组年龄、BMI差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究获本院伦理委员会的批准。所有受检者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 资料收集：采用美国Hologic公司生产的BMD仪（ASY-05119）测量非受力侧前臂BMD、骨矿含量（bone mineral conten，BMC）与同性别峰值比较，得出T值[T值=（BMD所测值-BMD正常青年人群参考值）÷SD正常青年人群参考值]。根据WHO推荐的OP诊断标准：正常为T值≥-1.0，OP为T值≤-2.5，-1.0＞T值＞-2.5为骨量减少；OP的同时伴有脆性骨折者，则记为严重OP[5]。RA疾病活动度：按红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）计算28个关节疾病活动度评分[DAS28，DAS28=0.56×SQRT（T28）+0.28×SQRT（SW28）+0.70×LN（ESR）×1.08+0.16]。

1.2.2 骨代谢指标检测：所有研究对象于清晨6～8点之间抽静脉血4 mL于促凝管中，2 h内分离出血清备检，置于-20 ℃冰箱保存，当天成批检测，采用瑞士罗氏全自动电化学发光免疫分析仪，按1602检测试剂盒说明书操作，检测骨代谢指标血清I型原胶原N-端前肽（type I collagen N-terminal peptide，PINP）、血清I型胶原交联C-末端肽（type I collagen crosslinked C-terminal peptide，β-CTX）、氮端骨钙素（amino-terminal osteocalcin，NOC）。

1.2.3 实验室指标检测：所有研究对象于晨6～8点之间抽取静脉血8 mL于抗凝管，2 h内分离出血清备检，置于-20 ℃冰箱保存，当天成批检测，采用魏氏法检测ESR，用免疫比浊法检测血清CRP，用速率散射比浊法检测类风湿因子（rheumatoid factor，RF），用酶联免疫吸附试验检测抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody，A-CCP）。

1.3 统计学处理方法 采用SPSS21.0统计软件进行数据分析。正态分布计量资料采用表示，2组间比较用独立样本t检验（符合正态分布且方差齐的用t检验，方差不齐采用矫正t检验）；相关性分析用pearson相关分析，二项分类资料回归分析采用logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 RA组和对照组BMD、BMC比较 RA组BMC和BMD较对照组低，2组比较差异均有统计学意义（P＜0.01）。见表1。

表1 RA组骨密度及骨代谢指标与对照组的比较

2.2 RA组和对照组骨代谢指标比较 RA组PINP和NOC均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；RA组β-CTX高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表1。

2.3 RA组中BMC、BMD和骨代谢指标的相关性分析 BMC与年龄、β-CTX、DAS28、ESR呈负相关（P＜0.01），与PINP呈正相关（P＜0.01），与NOC、CRP、RF、BMI无相关性（P＞0.05）；BMD与年龄、β-CTX、DAS28呈负相关（P＜0.01），与PINP呈正相关（P＜0.01），与NOC、CRP、RF、ESR、BMI无相关性（P＞0.05）。见表2。

表2 RA组BMC、BMD与生化指标的相关性分析

2.4 RA患者发生OP的影响因素 RA组按是否有OP分为2组进行多因素logistic回归分析。RA组96例患者中OP有64例（占66.7%），将年龄、BMI、CCP、RF、PINP、β-CTX、NOC、CRP、ESR、DAS28进行单因素非条件logistic回归分析筛选出有统计意义的变量，再将有意义的统计变量进行多因素logis-tic回归分析，结果显示年龄、β-CTX为发生OP的危险因素（OR=0.450，95%CI=0.606～0.921，P=0.006；OR=1.008，95%CI=1.002～1.016，P=0.031）；PINP为发生OP的保护性因素（OR=1.060，95%CI=1.005～1.118，P=0.003）。

3 讨论

RA常常合并OP，且在疾病早期即可出现，大大增加骨折发生的风险；RA患者四肢骨局部的骨流失是RA患者最早的关节表现，并被作为ACR诊断标准之一[4]；而疾病后期中轴骨的广泛骨流失是RA最常见的关节外表现之一。目前大多数研究多采用测定RA中轴骨的BMD，而RA疾病早期的骨流失主要在四肢骨，且中轴骨的测定对老年人而言多有不便，本研究采用测定前臂BMD、BMC发现，在RA患者中BMC、BMD较对照组下降明显，即骨量丢失明显，提示RA患者前臂OP的发生率较正常人高，与国内外研究结果[6-7]一致。

骨代谢是一个持续的过程，骨形成的相对减弱及骨吸收的相对增强导致OP的发生，这种骨转换过程可以通过生化标志即骨代谢指标反映出来；由于短期内BMD的变化甚小，检测BMD不能快速、动态观察骨质变化情况，但测定骨代谢指标能了解骨形成、骨吸收的动态信息，快速查明骨代谢改变。其中代表骨吸收的指标β-CTX是骨胶原溶解释放的I型胶原蛋白被蛋白水解酶分解的产物，骨吸收增加时，骨呈现高转换形态，明显升高。本研究表明，RA患者β-CTX较对照组明显升高，提示RA骨转换增加，与之前的研究[8-10]结果基本一致；在RA组中对β-CTX进行线性分析显示，β-CTX和BMD呈线性负相关，logistic回归分析发现β-CTX是OP发生的独立危险因素。骨形成指标PINP是I型前胶原细胞外分解产物，其血液中的含量主要反映I型胶原的合成速率和骨转换的情况，升高提示I型胶原合成速率加快。目前认为PINP比骨钙素更能够特异和敏感地反映骨形成，且不受激素影响[11]。本研究显示，PINP在RA组较对照组明显减少，且与BMD呈正相关，logistic回归分析显示，PINP是发生OP的保护性因素，与之前相关研究[12-13]结果基本一致（该研究发现PINP在RA组较对照组明显低，且与甲氨蝶呤、环孢素等药物治疗与否无关）；本研究与CAETANO等[14]研究结果有差异，其建立慢性关节炎的小鼠模型发现，有关节炎的小鼠血清较无关节炎组明显升高，差异有统计学意义，而β-CTX在2组间差异无统计学意义，这可能与研究的本体不同，且不同指标之间相互作用，治疗、病程、疾病活动度不同有关。本研究还发现，随着年龄的增加，RA患者的骨量逐渐减少，且logistic回归分析提示年龄是OP发生的独立危险因素，说明年龄在RA患者OP的发生过程中也起着一定的作用。本研究发现RF、抗CCP抗体、CPR、ESR与BMD无相关性，与之前研究[15-16]有差异，可能与本研究主要是以测定前臂BMD为主，且样本量偏小，为横断面研究有关。DAS28是RA患者活动性评价的一个综合指标。有研究表明[15]，疾病活动与骨破坏有密切联系，本研究发现，RA患者BMD、BMC含量与DAS28呈负相关，线性回归分析也显示，RA患者BMC含量与DAS28呈负相关。这提示骨量的丢失与疾病活动存在一定的联系，疾病的活动会加速RA患者的骨流失。综上所述，RA患者前臂BMD较对照组明显低，测定血中PINP、β-CTX两个骨代谢指标能敏感地反映出RA患者体内骨代谢状态，对OP的诊断有较高价值，且疾病活动可能与OP的发生相关。但RA患者OP的发生还与多种因素有关，有待进一步大样本前瞻性的研究深入探讨。