成人重症腺病毒肺炎临床特征及预后

张胜男，周颖，叶君如，张冬青，周玲萍，李玉苹

（温州医科大学附属第一医院 呼吸与危重症医学科，浙江 温州 325015）

重症社区获得性肺炎（severe communityacquired pneumonia，SCAP）需入住重症监护病房，占入院社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）的20%，核心病原菌包括肺炎链球菌、非典型病原菌等[1]，病死率高达21%～54%[2-3]。近年来，因季节性流感病毒的流行，重症和危重症甲型流感被越来越多地识别，而其他重症病毒性肺炎在临床上常被漏诊和误诊，延误治疗。腺病毒感染约占CAP的4.8%[4]，儿童多见，成人感染常导致急性呼吸系统疾病，一般呈自限性，一旦进展为重症肺炎，病死率极高。成人重症腺病毒肺炎在流行病学和临床特征方面国内报道较少。现报告温州医科大学附属第一医院确诊的7例成人重症腺病毒肺炎，分析其临床特征及预后。

1 对象和方法

1.1 对象 2017年3月至2019年5月收住我院，病原学确诊的成人重症腺病毒肺炎患者的临床资料。本研究已获本院伦理委员会批准，所有入组患者均知情同意。

1.1.1 SCAP的诊断标准[5]：符合下列1项主要标准或≥3项次要标准者可诊断为重症肺炎。主要标准：①需要气管插管行机械通气治疗；②脓毒症休克经积极液体复苏后仍需要血管活性药物治疗。次要标准：①呼吸频率≥30次/min；②氧合指数≤250 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；③多肺叶浸润；④意识障碍和（或）定向障碍；⑤血尿素氮≥7.14 mmol/L；⑥收缩压＜90 mmHg需要积极的液体复苏。

1.1.2 病毒性肺炎的诊断标准：符合下列一种检测方法阳性，结合患者临床特征考虑为CAP，即为病毒性肺炎。①口咽或鼻咽拭子、合格下呼吸道标本或肺组织标本中呼吸道病毒核酸检测阳性；②急性期和恢复期双份血清呼吸道病毒特异性IgG抗体滴度呈4倍或4倍以上变化；③口咽或鼻咽拭子或合格下呼吸道标本中副流感病毒1-4型、呼吸道合胞病毒、腺病毒、人偏肺病毒的快速抗原检测阳性（DFA法）；④合格下呼吸道标本中分离到流感病毒、呼吸道合胞病毒等呼吸道病毒。

1.1.3 纳入标准：年龄大于18岁；符合上述SCAP和病毒性肺炎的诊断标准。排除标准：①免疫抑制宿主；②有合并症：支气管扩张、活动性肺结核和慢性阻塞性肺疾病等。

1.2 方法 收集患者临床资料，包括性别、年龄、临床症状、体征、影像学表现、实验室检查结果、APACHE II评分、病原学送检的标本和确诊方法、临床治疗及预后。

1.3 统计学处理方法 采用SPSS22.0软件进行统计学分析。分类变量，统计个数和比例。连续变量，正态分布计量资料以表示；非正态分布计量资料以M（P25，P75）表示。正态性检验用Shapiro-Wilk法进行分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共7例患者，均为男性，年龄23～50（35±10）岁。有基础疾病1例（肝移植术），免疫功能正常宿主6例。

2.2 临床特点

2.2.1 症状与体征：所有病例起病均为发热伴咳嗽，同时合并呼吸衰竭。高热3例，最高体温为40.6 ℃；咳黄白色黏液痰7例；咯血3例；呼吸困难7例；胸痛1例；胸腔积液2例；寒战3例；头痛2例。发病到入院时间为2～8（5.6±2.6）d。 APACHE II评分5～20（10.1±5.0）分。

2.2.2 实验室检查：白细胞计数为（11.75±4.61）×109/L；中性粒细胞百分数（0.84±0.07）%；淋巴细胞百分数（0.09±0.04）%；淋巴细胞绝对值（0.83±0.35）×109/L；血小板计数（143±80）×109/L。血生化检查：C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）（114±72）mg/L；降钙素原（procalcitonin，PCT）0.74（0.33，5.03）ng/mL；肌酸激酶（creatine kinase，CK）550（121，3 387）U/L；乳酸脱氢酶621（403，819）U/L；总蛋白（57±7）g/L；白蛋白（31±6）g/L；谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）77（40，797）U/L；谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）114（73，1 448）U/L；尿素氮（6.44±3.27）mmol/L；肌酐90（72，97）μmol/L。7例患者均伴有肝功能异常，表现为ALT和（或）AST升高，ALT最高值为1 114 U/L，AST最高值为1 633 U/L。4例患者CK明显增高（＞400 U/L），最高达4 102 U/L。

2.2.3 肺部影像特点：7例患者入院时胸部影像检查均有异常，胸部X线片显示肺纹理增粗、增多；胸部CT表现为斑片状或大片实变影，伴有支气管充气征，并可见团片状、结节状渗出性密度影。其中磨玻璃阴影7例；实变5例；胸腔积液3例；两肺多发浸润病变4例。所有患者入院后2～4 d内复查胸部影像提示进展，表现为渗出实变影增多，多个肺叶受累，新出现胸腔积液。2例患者的胸部CT见图1-2。

2.2.4 病原学送检标本和检测方法：7例患者送检标本均为支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF），1例除BALF外，同时送检痰液和血液进行病原微生物检测。其中6例患者通过病原微生物高通量测序技术（metagenomic nextgeneration sequencing，mNGS），发现腺病毒核酸阳性，腺病毒序列数为41-17174，1例为BALF腺病毒快速抗原测定阳性1例，同时伴血液腺病毒抗体IgM阳性；血液、痰和BALF mNGS均检测到腺病毒核酸阳性1例。合并的病原菌包括副流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、烟曲霉菌和结核菌。mNGS腺病毒分型：7型3例；4型1例；55型2例；未明1例。见表1。

图1 例2患者（男性，25岁）胸部CT图像

图2 例4患者（男性，37岁）胸部CT图像

2.3 治疗和预后 7例患者初始经验性治疗包括：抗生素、吸氧和呼吸支持治疗。病原菌明确后，7例患者均给予丙种球蛋白静脉应用，加用更昔洛韦和利巴韦林抗病毒治疗3例。3例患者予气管插管呼吸机支持；1例行气管切开呼吸机支持；无创呼吸机支持通气3例；机械通气时间5～46 d。死亡1例，好转出院6例。

3 讨论

由于缺乏适当的诊断方法，病毒感染导致的CAP发病率远远被低估[6]。近年来，随着分子诊断实验的开展，呼吸道病毒引起的CAP越来越多被认识。有研究显示，呼吸道病毒感染约占成人CAP的23%，最常见的为流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒和腺病毒[7-8]。人腺病毒（human adenovirus，HAdV）是一种无包膜的双链DNA病毒，根据其不同的分子生物学特征，可分为69种不同的血清型和7个（A-G）不同的亚群[9]。腺病毒感染可累及全身多系统，1～8、19、21、35血清型腺病毒与严重急性呼吸道疾病相关，其中HAdV-7和毒力相对较弱的HAdV-3是致病性最强的2种，占所有腺病毒感染的50%[10-11]。而有研究显示，HAdV-55型也易引起重症肺炎[12]。TAN等[13]对收住急诊科的重症肺炎采用多重PCR常规进行腺病毒的筛选，共检出15例腺病毒导致的SCAP，其中HAdV-55型占11例，7型占2例。

表1 7例腺病毒SCAP的病原学标本和检测方法

本组研究的腺病毒血清型以HAdV-7型和55型为主，临床上表现为重症肺炎特征。成人重症腺病毒肺炎的发病机制目前尚不明确。HARTMAN等[14]研究发现腺病毒可与靶细胞的细胞受体结合，引起白细胞介素和趋化因子等炎症介质的表达及释放。促炎细胞因子（如IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ等）的过度释放可引起组织损伤，进而导致急性肺损伤和多器官功能障碍。

重症腺病毒肺炎在临床上很难同细菌性和支原体肺炎鉴别。结合发病年龄、季节、基础疾病和危险因素、临床症状或体征、胸部影像学特点、实验室检查等来初步推测可能的病原体。研究显示[15]，成人腺病毒肺炎流行具有明显的季节性，多在每年2、3月份流感流行后期发生。患者可有流行病学接触史或群聚性发病，急性上呼吸道感染症状，肌痛，外周血白细胞正常或减低，CK和肌酐升高，PCT正常或轻度升高，抗菌药物治疗无效，肺部影像学表现为双侧、多叶间质性渗出，磨玻璃影，可伴有实变[5]。不同病毒性肺炎的影像学略有不同，甲型H1N1流感病毒性肺炎、H7N9禽流感病毒性肺炎的胸部CT常表现为双侧磨玻璃影，网格状，病情进展可伴有实变；而腺病毒肺炎的胸部CT多以实变影为主，快速进展，可伴有胸水[16]。本组7例患者入院后影像学全部进展，呼吸困难加重。但仅仅依靠实验室检查和影像学表现依然难以准确判断SCAP的病原菌，需要临床医师综合临床特点，并结合病原学检测结果进一步确诊。

腺病毒肺炎的病原菌诊断较难。病毒分离培养是诊断的金标准，但分离培养阳性率低，检测周期长，不利于临床早期诊断；特异性酶免疫法和免疫荧光法常用于临床标本腺病毒抗原的检测，但特异性抗原检测周期短，其灵敏度较低；病毒核酸检测尤其是PCR技术，具有快速、敏感等特点，在病毒性肺炎的分离和检测中具有重要作用，且病毒负荷检测有助于预测疾病的严重程度及患者预后[5]。mNGS可直接对临床样本中的病毒核酸进行高通量测序，能够快速、高效地检测出临床样本中较多的病原微生物[17]。同时可检测出多个病原菌的混合感染，在免疫抑制宿主合并肺部感染、重症感染的诊断中具有较大优势[18-19]。

本组6例患者的确诊依赖于mNGS的诊断。对重症腺病毒肺炎的治疗以对症、呼吸支持治疗为主；丙种球蛋白和糖皮质激素在病毒性肺炎的应用目前尚无定论，需要更多的临床研究进一步明确[20]。

随着临床医师对成人病毒性肺炎的警惕性提高，分子诊断平台和快速病原学诊断方法的应用，重症病毒CAP的病例将会逐渐增多，而成人腺病毒SCAP，临床上易混淆为细菌性SCAP，大量的使用广谱抗生素后易诱发后续的耐药菌和真菌感染。如何早期识别，积极对症和支持治疗，了解其发生机制和预后，降低病死率，是我们将来的重要研究方向之一。