丹鳖胶囊联合米非司酮对子宫肌瘤患者的临床疗效

陈 绵，陈燕娥，吴学明

（海口市妇幼保健院妇科，海南 海口 570100）

子宫肌瘤是女性生殖器官常见良性肿瘤，早期无特异性症状，随着病情发展会产生月经紊乱、下腹痛、经期延长、白带增多、包块等症状，严重威胁患者生存质量［1］。临床普遍认为雌激素是引起子宫肌瘤的主要原因，西医药物保守治疗以抗激素为主，其中米非司酮是新型抗孕激素药物，可促进子宫体积和肌瘤病灶缩小［2］；中医认为，子宫肌瘤主要病机为胞宫感受寒湿邪毒，气滞血瘀，瘀血停聚，中成药丹鳖胶囊由丹参、鳖甲、三七、当归等多种药材组成，能活血祛瘀，软坚散结，适用于子宫肌瘤、盆腔炎性包块等病症［3］。

病理研究表明，大量细胞因子在子宫肌瘤中呈异常表达，VEGF、MMP-9 等细胞因子参与肌瘤细胞生长，通过自分泌和旁分泌参与子宫肌瘤的发生和病情发展［4］。本研究考察丹鳖胶囊联合米非司酮对子宫肌瘤患者的临床疗效，并探讨它对血清MMP-9、TIMP-1、EGF、VEGF 等相关细胞因子的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018 年1 月至2019 年1 月在海口市妇幼保健院就诊的80 例子宫肌瘤患者，随机数字表法分为观察组和对照组，每组40 例。其中，观察组年龄21～47岁，平均年龄（35.92±6.10）岁；病程1～7 年，平均病程（4.18±0.95）年；病情单发24 例，多发16 例；病变部位肌壁间21 例，黏膜下12 例，浆膜下7 例，而对照组年龄21～46 岁，平均（35.60±6.32）岁；病程1～7 年，平均病程（4.03±0.99）岁；病情单发27 例，多发13例；病变部位肌壁间23 例，黏膜下11 例，浆膜下6 例。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医 符合《妇产科学》 诊断标准［5］，临床症状为阴道流血、下腹坠胀、白带增多、腰酸、腹痛、不孕等，或无症状；妇科检查子宫呈不规则增大，表面有结节状或球形突起；无粘连；B 超显示有子宫肌瘤。

1.2.2 中医 符合《中药新药临床研究指导原则》 中气滞血瘀证诊断标准［6］，主症为下腹包块；次症为月经过多、下腹坠胀、经血粘稠、乳房胀痛；舌暗有瘀斑；脉细涩。

1.3 纳入、排除标准

1.3.1 纳入标准 ①符合“1.2”项下诊断标准；②患者依从性较好，可配合治疗；③患者自愿参加本研究，签署同意书。

1.3.2 排除标准 ①不符合“1.3.1”项下纳入标准；②对已知药物过敏；③合并子宫内膜异位症、子宫恶性肿瘤、生殖器感染等其他病变；④合并心脑血管、肝肾功能、骨髓功能等严重病变者；⑤符合手术治疗指征；⑥合并自身免疫系统、内分泌系统病变；⑦哺乳、妊娠或备孕期妇女。

1.4 治疗手段 对照组给予米非司酮片（上海新华联制药有限公司，生产批号20171227、20180429，25 mg），每天1 次，每次12.5 mg，连续3 个月；观察组在对照组基础上加用丹鳖胶囊（广州白云山潘高寿药业股份有限公司，生产批号20171121、20180630，0.38 g／粒），每天3 次，每次5 粒，连续3 个月。

1.5 疗效评价 按照《中药新药临床研究指导原则》 中医症状量化评分量表进行症状评分［6］，包括下腹包块、月经过多、下腹坠胀、经血黏稠、乳房胀痛等，按照病情程度无、轻、中、重4 个等级分别计为0、1、2、3 分，各症状评分总和为症状积分。（1）痊愈，临床症状完全消失，肌瘤病灶消退，子宫恢复正常大小，症状积分降低≥90%；（2）显效，临床症状明显改善，肌瘤病灶缩小＞1／2，症状积分降低≥70% 但＜90%；（3）有效，临床症状好转，肌瘤病灶缩小＞1／3，症状积分降低≥30% 但＜70%；（4）无效，临床症状、病灶无改变，症状积分降低＜30%。

1.6 指标检测 （1）B 超测量治疗前后2 组子宫肌瘤病灶的三维经线半径（A、B、C），计算病灶体积，公式为病灶体积＝A×B×C×0.523，多发性子宫肌瘤病灶体积为各病灶体积总和；（2）彩色多普勒超声测定治疗前后2 组子宫体积；（3）对治疗前后患者疼痛程度进行视觉模拟评分（VAS）量表评估［7］，选取10 cm 的刻度尺，0 cm 为无痛，10 cm 为剧烈疼痛，患者根据自身疼痛情况进行选择；（4）采集患者治疗前后空腹肘静脉血各5 mL，3 000 r／min离心15 min，取上清液，酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清MMP-9、TIMP-1、EGF、VEGF 水平［AU5800 型全自动生化仪（美国贝克曼-库尔特公司）］，相关试剂盒由美国贝克曼-库尔特公司生产。

1.7 统计学分析 通过SPSS 21.0 软件进行处理，计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验；计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组总有效率高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 2 组临床疗效比较（n＝40）

2.2 病灶体积、子宫体积 治疗后，2 组病灶体积、子宫体积缩小（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表2。

表2 2 组病灶体积、子宫体积比较（±s，n＝40）

表2 2 组病灶体积、子宫体积比较（±s，n＝40）

注：与同组治疗前比较，∗P ＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

2.3 VAS 评分 治疗后，2 组VAS 评分降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表3。

表3 2 组VAS 评分比较（±s，n＝40）

表3 2 组VAS 评分比较（±s，n＝40）

注：与同组治疗前比较，∗P ＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

2.4 血清MMP-9、TIMP-1、EGF、VEGF 水平治疗后，2 组MMP-9、EGF、VEGF 水平降低（P＜0.05），TIMP-1 水平升高（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表4。

表4 2 组血清MMP-9、TIMP-1、EGF、VEGF 水平比较（±s，n＝40）

表4 2 组血清MMP-9、TIMP-1、EGF、VEGF 水平比较（±s，n＝40）

注：与同组治疗前比较，∗P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

3 讨论

子宫肌瘤在育龄期妇女中的发病率约为20%，近年来随着食品添加剂的广泛运用和饮食结构的改变，其发病率呈逐年上升趋势，而且逐步年轻化［8］，多项研究表明，孕激素、雌激素与其发生发展关系密切［9-10］。米非司酮是孕激素受体拮抗剂，可有效减轻子宫肌瘤组织的雌、孕激素效应，抑制肌瘤细胞增殖，促进肌瘤组织缩小，改善子宫压迫和出血症状［11］。

中医认为，子宫肌瘤属于“癓瘕”“石瘕”等范畴，其病机为胞宫虚弱，外感寒湿邪毒，气血运行失调；或肝气郁结，气滞血瘀，脉络不畅，瘀结胞宫，发为此症［12］。丹鳖胶囊由丹参、鳖甲、三七、当归、三棱、桃仁、杜仲、白术、桂枝、半枝莲、海藻等药材组成，具有活血祛瘀、养心补血、软坚散结、理气破血、清热解毒等作用，适用于气滞血瘀引起的子宫肌瘤［13］，王伟强等［14］报道，它有助于调节机体的性激素表达水平，促进肌瘤体积缩小，安全性较高；何洁丽等［15］也肯定了它对子宫肌瘤的治疗效果，从性激素和炎症因子角度阐释其可能的作用机制；本研究发现，观察组总有效率比对照组高。治疗后观察组病灶体积、子宫体积也更低，表明它可促进肌瘤病灶体积缩小，还能有效减轻患者疼痛程度。

新血管形成、肿瘤细胞增殖和迁移是子宫肌瘤重要病理过程。MMP-9 能降解细胞外基质和基底膜大量的蛋白质，参与子宫肌瘤病情发展［16］；TIMP-1 是MMP-9 特异性抑制剂，可与MMPs 形成非共价复合体，抑制其降解细胞外基质，促进新生血管形成的活性［17］；EGF 广泛分布于机体正常组织细胞中，通过与相应组织相关受体结合来有效促进细胞有丝分裂活性，而肿瘤细胞可促进其分泌，激活细胞内多条信号通路，促进肿瘤细胞增殖、侵袭、黏附、转移、新血管形成［18］；VEGF 可高度特异性促进血管内皮细胞增殖，改变血管通透性，促进新生血管形成，为子宫肌瘤生长奠定了物质基础［19］。本研究发现，治疗后观察组MMP-9、EGF、VEGF 水平比对照组低，而TIMP-1 更高，提示丹鳖胶囊可通过调节机体MMP-9、TIMP-1、EGF、VEGF 水平来抑制新血管形成，改变血管通透性，阻止肌瘤细胞增殖和转移，可能是其发挥疗效的作用机制，具体有待进一步探讨。

综上所述，丹鳖胶囊联合米非司酮可缩小子宫肌瘤患者肌瘤病灶体积，减轻疼痛程度，其机制可能为调节血清MMP-9、TIMP-1、EGF、VEGF 水平。