免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌治疗中的临床研究现状

朱林霄 综述 黎友伦 审校

小细胞肺癌(SCLC)占原发性支气管肺癌中的15%～20%，属于神经内分泌肿瘤，病理类型包括燕麦细胞型，中间细胞型和复合燕麦细胞型。相比非小细胞肺癌，小细胞肺癌细胞具有分化程度低，恶性程度高，远处转移发生早等生物学特点，预后差，平均五年生存率不超过10%[1-2]。基于以上小细胞肺癌生物学特点，小细胞肺癌研究进展缓慢，治疗方案极其有限。长期以来，对于广泛期小细胞肺癌的一线疗法一直都是以铂类联合依托泊苷为基础的系统化学治疗，部分患者可能考虑予以放射治疗。虽然小细胞肺癌对化疗敏感，有良好的初始有效率，其对一线含铂化疗方案高度敏感(ORR 68%～84%)[3]，但绝大多数的患者很快复发，并在2年内死亡[4]。

近两年来，免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌的一线治疗和三线治疗上实现了巨大突破，正在改变小细胞肺癌治疗整体布局。在一线治疗方面的阿特朱单抗(Atezolizumab)，三线治疗方面的纳武单抗(Nivolumab)和帕博利珠单抗(Pembrolizumab)已经获得美国食品和药物管理局(FDA)正式批准。而且阿特朱单抗是目前第一个也是唯一一个被批准用于初期治疗广泛期小细胞肺癌的免疫治疗疗法。也是近20年来小细胞肺癌治疗上的重大突破。免疫检查点抑制剂正逐渐成为在长期以来被认为是“研究禁区”的小细胞肺癌领域的研究热点。现将有关免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌治疗的临床研究现状总结如下。

免疫检查点机制概述

研究表明，恶性肿瘤细胞采用免疫抑制和耐受机制来避免免疫破坏。免疫检查点通过多种方式抑制T细胞过度活化，避免人体遭受免疫系统过度激活所致的免疫炎症损伤，保持着机体外周耐受性。恶性肿瘤细胞为了在人体内快速发展过程中过度表达免疫检查点分子配体，当免疫细胞表面的免疫检查点与配体结合时，以PD-1/PD-L1为代表的多种抑制信号通路就会增强。免疫系统从而受到抑制，从而不应答，杀伤肿瘤细胞作用减弱[5]。因此，肿瘤微环境中的免疫抑制性作用越强，越有利于肿瘤的发展。减弱或逆转肿瘤微环境中的抑制作用，加强T细胞抗肿瘤免疫，才能让肿瘤细胞更好地被免疫系统监视和清除[6]。另外，免疫系统与肿瘤之间相互作用，免疫系统在肿瘤进展过程中施加强大的选择压力，导致肿瘤发生免疫编辑(包括免疫监视，免疫平衡和免疫逃逸)，也是肿瘤细胞避免免疫破坏的重要机制。

一、CTLA-4作用机制

CTLA-4是免疫球蛋白超家族成员和细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lyphocyte，CTLs)表面受体之一，是特异性抗肿瘤反应的重要介质，参与免疫反应的负调节。CTLA4的表达和功能与T细胞的激活存在内在联系。CTLA-4通过与共刺激分子CD28竞争抗原提呈细胞上表达的B7配体B7-1(CD80)/B7-2(CD86)结合，进而对细胞毒性T淋巴细胞的激活产生负向调控[6]。此外，CTLA4除了通过细胞的内部功能减弱T细胞活性之外， 还可以通过多种细胞外部机制调节T细胞激活[7]。CTLA-4抑制剂是临床最早开展研究的免疫检查点抑制剂，其能与CTLA-4蛋白结合，阻断CTLA-4介导的免疫抑制作用，激活细胞毒性T淋巴细胞参与抗肿瘤免疫应答。

二、PD-1/PD-L1作用机制

三、其他

T细胞共刺激分子作为一个功能类别，代表了属于多个结构明确的超家族的大量的蛋白质。许多这些靶点的治疗潜力目前正在临床前和临床研究中。这些分子中有LAG3、TIM3、TIGIT、VISTA和来自免疫球蛋白超家族(IgSF)的ICOS以及来自肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)的OX40、GITR、4-1BB、CD40和CD27[11]。然而，我们对这些分子的基本生物学作用的总体理解仍然不令人满意，而且在许多情况下，临床研究正在超过我们的理解。还有许多具有潜在治疗价值的其他共刺激分子，包括新发现的B7配体家族成员[12-13]，以及其他尚未确定的存在的调控分子[14]。

免疫检查点抑制剂在SCLC的临床应用

一、CTLA-4抑制剂

CTLA-4 抑制剂是临床最早开展研究的免疫检查点抑制剂。伊匹单抗(Ipilimumab)是完全针对 CTLA-4 蛋白的人源化单克隆抗体，最早用于治疗晚期黑色素瘤患者，研究表明，与传统化疗方案相比伊匹单抗能够明显改善转移性黑色素瘤患者的总生存期(overall survival，OS)[15-16]。一项随机、双盲、多中心2期临床试验中[17]，伊匹单抗同步化疗组(先予4个疗程伊匹单抗/紫杉醇/卡铂，后改用2个疗程安慰剂/紫杉醇/卡铂)、伊匹单抗阶段治疗组(先予2个疗程安慰剂/紫杉醇/卡铂，后改为4个疗程伊匹单抗/紫杉醇/卡铂)及对照组(最多6个疗程安慰剂/紫杉醇/卡铂)。结果显示，伊匹单抗阶段治疗组的客观反应率(objectiveresponse rate, ORR)及免疫相关无进展生存期(immune-related progression-free survival, irPFS)得到改善(HR=0.64;P=0.03)，而同步化疗组没有显著改善；三组的中位无进展生存期、总生存期无统计学差异；联合伊匹单抗的患者更容易出现Ⅲ级-Ⅳ级免疫相关不良反应。然而，进一步的伊匹单抗联合化疗的3期验证性评估研究[18]结果表明，在随机分配的1132名患者中，化疗联合伊匹单抗的中位OS为11.0个月，而化疗加安慰剂的中位OS为10.9个月(危险比为0.94;95%CI, 0.81～1.09;P=0.3775)。化疗加伊匹单抗的中位无进展生存期为4.6个月，而化疗加安慰剂的中位无进展生存期为4.4个月(危险比为0.85;95%CI, 0.75 ～ 0.97)。结果显示，与单纯化疗组相比，OS(11个月vs10.9个月，HR=0.94)、中位PFS(4.6个月vs4.4个月，HR=0.85)没有明显改善。与治疗相关的不良事件的发生率和严重程度在两组间相似，除了腹泻、皮疹和结肠炎，这些不良事件在化疗加伊匹单抗时更为常见。化疗加伊匹单抗治疗相关的停药率更高(18%vs2%化疗加安慰剂)。5例与治疗相关的死亡发生在化疗加伊匹单抗, 2例发生在化疗加安慰剂。探究其原因，目前还不清楚为什么伊匹单抗没有提供比依托泊苷联合铂类化疗更多获益。一种可能的解释是，伊匹单抗并没有有效刺激外周T细胞的活化，肿瘤微环境中没有相应的T细胞的活化，不能有效地增强对广泛期小细胞肺癌的抗肿瘤反应。此外，伴随化疗可能增加免疫抑制，这可能限制了T细胞活化和增殖。

二、抗PD-1治疗

目前，在SCLC领域临床应用较多的抗PD-1抗体的代表性药物为纳武单抗和帕博利珠单抗。

纳武单抗是最早被 FDA 批准上市的全人源化IgG4、抗PD-1抗体，也是该类抗体中最早进行非小细胞肺癌相关临床研究的抗体。2015年根据CheckMate 017[19]和CheckMate 057[20]两项研究显示与多西他赛相比，纳武单抗治疗晚期非小细胞肺癌具有长期的临床效益和良好的耐受性。基于此，美国食品药品监督局(FDA)正式批准将纳武单抗应用于经治的转移性非小细胞肺癌。也让纳武单抗在小细胞肺癌免疫治疗上提供可能，在近期刚结束的CheckMate 032[21]随机队列研究中，147名小细胞肺癌患者接受了纳武单抗治疗，而另外96名采用纳武单抗联合伊匹单抗治疗。结果可以发现纳武单抗联合伊匹单抗组的ORR高于单独使用纳武单抗组，而OS组间相似。而且通过长期随访在每一组中的OS结果，均能获得较好结果。但与单抗治疗相比，联合治疗的毒副反应更为常见。这说明纳武单抗单药治疗作为小细胞肺癌的第三线或更晚的治疗方法，具有持久的疗效和很好的耐受性。基于CheckMate 032研究，FDA也在2018年8月正式批准纳武单抗用于治疗既往接受过含铂方案化疗及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性小细胞肺癌患者。这也是小细胞肺癌领域20年来获批的首个新药，为小细胞肺癌治疗迈出了极其重要的一步。然而，纳武单抗在小细胞肺癌领域探索过程中，CheckMate 331研究对纳武单抗与拓扑替康或氨柔比星对一线治疗后复发小细胞肺癌的疗效进行了头对头比较，结果显示纳武单抗与化疗对OS的改善无统计学意义(HR, 0.86 [95%CI, 0.72～1.04])。而另一项CheckMate 451的Ⅲ期研究，比较了纳武单抗单药、纳武单抗联合伊匹单抗与安慰剂在广泛期小细胞肺癌维持治疗的疗效，结果显示纳武单抗+伊匹单抗与安慰剂组相比并没有显着延长OS(HR,0.92;95%CI0.75～1.12;P=0.3693)。纳武单抗相比与安慰剂相比也未改善患者OS(HR,0.84;95%CI0.69～1.02)。 纳武单抗+伊匹单抗vs安慰剂PFS危险比(HR)为0.72(0.60～0.87)，纳武利尤单抗vs安慰剂PFS危险比为0.67(0.56～0.81)。与安慰剂相比，接受联合免疫治疗虽然会更晚出现疾病进展，但联合免疫治疗用于一线化疗进展后广泛期小细胞肺癌患者的维持治疗并没有改善OS。目前，评估顺铂/卡铂和依托泊苷联合或不联合纳武单抗治疗广泛期小细胞肺癌患者的无进展生存率(PFS)的NCT03382561研究仍然正在临床研究开展中。我们也希望能从中获得纳武单抗对小细胞肺癌患者的治疗更多的临床证据。

而抗PD-1抗体中的另一重要成员，帕博利珠单抗是一种高选择性的、人源化IgG4型单克隆抗体。KEYNOTE-028[22]研究通过筛选出24例经标准化疗失败，免疫组化有表达PD-L1的小细胞肺癌患者，进行了安全性和有效性评价。研究在疗效方面发现：ORR为33.3%，PFS为1.9个月，OS为9.7个月，1年生存率为37.7%。研究证实帕博利珠单抗单药治疗PD-L1阳性，经治小细胞肺癌具有良好的抗肿瘤活性。然而不可忽视的是，该研究中所有患者均发生治疗相关不良事件(AEs)，且66.7%(16/24)的患者出现3级以上药物毒性，常见的毒性反应包括关节痛(16.7%)、无力(16.7%)、皮疹(16.7%)、腹泻(12.5%)和疲乏(12.5%)，关注的免疫相关的毒性发生率为12.5%(3/24)，包括免疫性甲状腺炎，输注部位局部反应，细胞因子释放综合征和结肠炎，与之前帕博利珠单抗治疗其他实体瘤的毒性一致。后续一项Ⅱ期研究KEYNOTE 158[23]纳入了107例经治小细胞肺癌，对PD-L1表达状态没有选择。总体ORR为18.7%，所有患者的中位PFS为 2.0个月，中位OS总体为9.1个月。在今年的AACR大会上，公布了这两项研究汇总分析的结果[24]，帕博利珠单抗单药治疗ORR为19.3%，mPFS为2.0个月，mOS为7.7个月。在本次汇总分析中，帕博利珠单抗对先前至少接受≥2线治疗的广泛期小细胞肺癌患者显示出良好的抗肿瘤活性，大部分患者的应答持续时间≥18个月，表现出应答的持续性。汇总分析的中位OS和中位PFS结果与先前KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究中小细胞肺癌亚组人群结果相似，未发现新的不良反应。研究结果支持帕博利珠单抗单药疗法作为广泛期小细胞肺癌患者的三线及后续治疗方案。而另一项关于评估帕博利珠单抗在铂类-依托泊苷治疗后对小细胞肺癌患者的疗效研究中[25]，发现参与研究的45名患者中。中位PFS为1.4个月(95%CI: 1.3～2.8)。平均OS为9.6个月(95%CI: 7.0～12)。未观察到任何意外的毒性反应。根据以上结果可以分析得出，一部分患者确实受益于帕博利珠单抗。基于汇总分析结果，2019年6月，美国FDA批准帕博利珠单抗获批于已经接受过铂类为基础的化疗和至少一种其他前期疗法后疾病继续进展的晚期小细胞肺癌，为小细胞肺癌三线治疗再添主力军。

另外，还有多个帕博利珠单抗联合标准化疗一线治疗小细胞肺癌研究(NCT02580994 REACTION、NCT03066778 KEYNOTE-604),二线治疗(PembroPlus, MISP-MK3475)广泛期小细胞肺癌以及帕博利珠单抗联合PI3K抑制剂治疗复发耐药小细胞肺癌的研究(NCT02646748)正在进行，我们期待这些研究为帕博利珠单抗在小细胞肺癌的治疗中提供更多证据。

替雷利珠单抗(tislelizumab)是我国自主研发的对PD-1具有高亲和力和特异性的创新型单克隆抗体。经过早期临床研究(NCT02407990；NCT03432598)[26-27]结果显示替雷利珠单抗在晚期肺癌(包括小细胞肺癌)患者中表现出良好的的抗肿瘤活性及耐受性。目前关于替雷利珠单抗的一项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期研究(NCT04005716)正在中国50家研究中心进行，旨在比较替雷利珠单抗+铂类和依托泊苷与安慰剂+铂类和依托泊苷作为一线疗法治疗初治的广泛期小细胞肺癌患者的疗效及安全性。随着研究的进行，有望再为小细胞肺癌的治疗提供一个有力的成员。

三、抗PD-L1治疗

抗PD-L1的治疗原理类似于抗PD-1的治疗，在小细胞肺癌领域抗PD-L1抗体代表药物为阿特珠单抗、度伐鲁单抗(Durvalumab)、阿维单抗(avelumab)。

阿特珠单抗是全人源化的，针对PD-L1的IgG1同种型的工程化单克隆抗体，也是最早开始小细胞肺癌领域研究的PD-L1抑制剂。2016年4月，FDA已批准阿特珠单抗用于晚期非小细胞肺癌的二线治疗。一线治疗研究 IMPower 133[28]是一项Ⅲ期、多中心、双盲、随机的安慰剂对照研究，评估未治疗的广泛期小细胞肺癌患者使用阿特珠单抗联合卡铂和依托泊苷的疗效。2018年发布的试验结果显示，在广泛期小细胞肺癌的一线治疗中，常规方案卡铂和依托泊苷化疗中加入阿特珠单抗，总生存期和无进展生存期明显长于单纯化疗。中位随访13.9个月，阿特珠单抗组104例(51.7%)死亡，安慰剂组134例(66.3%)死亡。与安慰剂组(中位OS，10.3个月；95%CI，9.3～11.3个月)相比，阿特珠单抗组总生存期(中位OS12.3个月；95%CI，10.8～15.9)明显延长。死亡的危险比为0.70(95%CI，0.54～0.91，P=0.007)。阿特珠单抗组1年总生存率为51.7%，安慰剂组为38.2%。阿特珠单抗组171例(85.1%)，安慰剂组189例(93.6%)发生疾病进展或死亡。与安慰剂组(中位数，4.3个月；95%CI，4.2～4.5)相比，无进展生存期在阿特珠单抗组(中位数5.2个月；95%CI，4.4～5.6)更长。疾病进展或死亡的分层危险度为0.77(95%CI，0.62～0.96；P=0.02)。而在安全性方面，阿特珠单抗不良事件发生率与安慰剂组未见明显升高。

IMpower133研究是过去30年来第一个且目前唯一一个观察到相比于一线标准化疗，免疫治疗可以给广泛期小细胞肺癌患者带来有OS获益的Ⅲ期临床研究。在常规化疗方案的基础上联合阿特珠单抗，相比于常规方案卡铂和依托泊苷化疗，可以显著延长OS和PFS。正是根据这项研究，2019年第一版的NCCN SCLC临床指南[29]已经将阿特珠单抗联合卡铂/依托泊苷化疗作为广泛期小细胞肺癌一线治疗的1类治疗推荐，且作为优选推荐方案。2018年12月FDA也授予阿特珠单抗联合卡铂-依托泊苷化疗一线治疗小细胞肺癌优先审批资格，并在今年3月正式获得FDA批准，用于广泛期小细胞肺癌一线治疗，2019年我国CSCO肺癌指南也将阿特珠单抗+化疗作为广泛期小细胞肺癌一线治疗的Ⅲ级推荐。阿特珠单抗成为首个且目前唯一一个获批用于小细胞肺癌一线治疗的免疫治疗药物。

度伐鲁单抗也是一种全人源化的，针对PD-L1的高亲和力的IgG1κ单克隆抗体，于2017年5月被 FDA 批准上市，用于治疗晚期膀胱癌，在2018年11月获批用于治疗不能手术切除的Ⅲ期非小细胞肺癌患者。CASPIAN[30]是一项Ⅲ期、多中心、开放标签、随机的对照临床研究，探究了PD-L1抑制剂±CTLA-4抑制剂联合化疗应用于小细胞肺癌的治疗效果。并于今年世界肺癌大会(WCLC)上公布了其第一次中期分析的结果。首次公布的结果表明度伐鲁单抗联合铂类-依托泊苷化疗可显著改善总生存率，中位OS延长2.7个月。对比度伐鲁单抗联合铂类/依托泊苷化疗及单纯铂类/依托泊苷化疗，总生存期分别为13个月及10.3个月(HR=0.73,P=0.0047)；两组1年OS率分别为53.7%vs39.8%；18个月OS率分别为33.9%vs24.7%。对比度伐鲁单抗联合化疗及单纯化疗两组中位PFS为5.1个月vs 5.4个月(HR=0.73,无统计学意义)；1年PFS率为17.5%vs4.7%；ORR为67.9%vs57.6%；mDOR为5.1个月vs 5.1个月。CASPIAN研究获得了与IMpower133研究相似的结果，也进一步确定了抗PD-L1抗体联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的地位，为广泛期小细胞肺癌一线治疗提供了又一新选择。基于CASPIAN研究，2019年7月FDA授予度伐鲁单抗小细胞肺癌孤儿药的地位。可以看出，度伐鲁单抗联合化疗明显突破了小细胞肺癌的生存局限，为广泛期小细胞肺癌一线治疗奠定了新基准。可以预测，度伐鲁单抗即将再次影响广泛期小细胞肺癌一线治疗策略。

阿维单抗是针对PD-L1的人单克隆抗体。2017年3月FDA批准了阿维单抗用于治疗罕见皮肤癌。阿维单抗目前在小细胞肺癌领域的研究尚未有公布的结果，研究多采用联合策略。PAVE研究(NCT03568097)纳入了55例小细胞肺癌患者，使用阿维单抗联合化疗用于晚期小细胞肺癌患者一线治疗的单臂开放标记Ⅱ期研究目前正在积极开展中。JAVELIN的研究(NCT02554812)是一项使用阿维单抗联合其他免疫检查点抑制剂治疗局部晚期或转移性实体瘤成年患者的Ⅰb/Ⅱ期开放标签、多中心研究，评价临床疗效及安全性等。其中在小细胞肺癌队列中使用阿维单抗+utomilumab(BMS-663513)治疗化疗进展后的小细胞肺癌。随着临床研究的进行，我们期待研究结果能让阿维单抗在小细胞肺癌领域提供更优的治疗选择。

四、联合治疗

在小细胞肺癌治疗的探索中，由CheckMate 032研究利用双免疫检查点抑制剂联合方案打开了小细胞肺癌联合治疗的大门。2018年ASCO报道了纳武单抗联合替西利姆单抗(tremelimumab)用于广泛期小细胞肺癌治疗的一项多中心的、开放标签的I期剂量探索/拓展研究(NCT02261220)，探究了该治疗方案的安全性和有效性。研究纳入30例既往接受过全身治疗的患者(治疗中位数为2)。最终结果显示经确认的ORR为13.3%，中位缓解持续时间为18.9个月，中位PFS为1.8个月，中位OS为7.9个月，12个月OS为41.7%。与非小细胞肺癌研究结果一致，纳武单抗联合替西利姆单抗用于广泛期小细胞肺癌具有抗肿瘤活性。安全性方面，未发生治疗相关的不良事件导致的停药及死亡。目前研究者们依然着手于多种联合治疗探究小细胞肺癌更有效的治疗方案，多种联合治疗方式的初期基础实验及临床研究正在开展当中，其中在免疫检查点抑制剂+靶向治疗药物的研究中，免疫检查点抑制剂联合抗血管治疗及免疫检查点抑制剂联合DDR抑制剂(DNA损伤修复抑制剂)在动物模型实验中已经取得了一定的疗效，我们可以期待进一步的临床实验结果。

总 结

综上，经过多年探索后，小细胞肺癌治疗的探索之路终于被以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗撼动。沉寂了20多年的小细胞肺癌一线治疗方案正从单一的铂类联合依托泊苷化疗向化疗+免疫治疗转变。目前小细胞肺癌免疫治疗领域正在开展众多的临床实验，我们相信在IMPower 133研究和CASPIAN研究之后，被称为“研究禁区”的小细胞肺癌领域，会有更多的研究成果出现，开启小细胞肺癌免疫治疗新篇章。