肺癌患者血清脂肪因子水平的变化及意义

李志鹏 杨玉坤

肺癌是我国乃至全球恶性肿瘤的首位死因，根据WHO数据显示，2018全球肺癌新发病例和死亡病例分别为192.3万例和165.3万例，其中我国肺癌新发病例和死亡病例分别为74.5万例和63.7万例[1-2]。脂肪因子是由脂肪组织分泌的肽类物质，以往认为脂肪因子主要参与机体的能量代谢，但近年的研究表明，其在肿瘤的发生、发展中也起着关键性的调节作用[3]。截至目前，国外有少量关于肺癌患者血清脂肪因子临床意义的报道，而国内尚未见到相关报道[4]。鉴于此，本研究回顾性选择我院收治的44例肺癌患者和25例健康成人作为研究对象，检测受试者血清瘦素、脂联素和生长素释放肽的浓度，探讨这些因子与肺癌患者临床病理特征和预后的关系，旨在为肺癌病情评估和发病机制研究提供一定参考。

资料与方法

一、研究对象资料

回顾性选择我院2015年6月至2018年12月收治的肺癌患者作为研究对象。纳入标准：①入组前未接受针对肺癌的任何治疗；②肺癌诊断经病理证实；③患者及家属签署诊疗同意书；④完善影像学检查，满足疾病分期和TNM分期条件。排除标准：①合并其它恶性肿瘤；②预计生存时间不超过3个月；③合并心、肺等严重内科疾病；④应用可影响血清脂肪因子水平的药物。共纳入44例肺癌患者，其中男性39例，女性5例；年龄48～92岁，平均(65.9±9.9)岁；BMI 15.6～25.9 kg/m2，平均(21.4±2.2) kg/m2。肺癌患者的临床特征(见表1)。同期选择我院25例健康体检者作为对照，其中男性21例，女性4例；年龄44～89岁，平均(61.6±12.3)岁；BMI 16.5～25.0 kg/m2，平均(21.1±2.1) kg/m2。肺癌组和正常对照组性别(χ2=0.302，P=0.583)、年龄(t=-1.603，P=0.114)、BMI(t=-0.569，P=0.571)差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究按照赫尔辛基宣言进行，并经本院伦理委员会批准。

二、血清脂肪因子水平检测

入院后第1天，受试者保持仰卧姿势并休息20 min，采集空腹肘静脉血10 mL，室温下自然凝固15 min。离心15 min(2500 rpm)后收集上清液，并保存至-70℃冷冻冰箱内储存。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清瘦素、脂联素和生长素释放肽水平，所需试剂盒均购自上海晨易生物科技有限公司，所有操作严格按照说明书进行。

表1 肺癌患者的临床特征

三、随访

每隔1～3个月通过电话或复诊方式对肺癌患者进行随访，了解生存情况。死亡为阳性事件，失访或截至末次随访(2019年6月)仍存活以删失数据表示。

四、统计学方法

结 果

一、正常对照组和肺癌组血清脂肪因子水平比较

与正常对照组相比，肺癌组血清瘦素水平较低，血清脂联素、生长素释放肽水平较高，瘦素/脂联素比值较低，差异均具有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

二、肺癌患者血清脂肪因子水平与临床病理特征的关系

不同年龄、体重减轻、ECOG评分、组织学分型、T分期、N分期、M分期、疾病分期肺癌患者间的血清脂肪因子水平差异未见统计学意义(P>0.05)(见表3～10)。

表2 正常对照组和肺癌组血清脂肪因子水平比较

表3 不同年龄患者间的血清脂肪因子水平

表4 体重减轻程度不同患者的血清脂肪因子水平

表5 不同ECOG评分患者的血清脂肪因子水平

三、肺癌患者血清脂肪因子水平与生存时间的关系

将瘦素、脂联素、生长素释放肽、瘦素/脂联素比值根据各自的中位数分为高低两组。Kaplan-Meier生存曲线显示，高瘦素组生存时间优于低瘦素组(中位生存时间分别为984 d和486 d)，差异具有统计学意义(Log rank χ2=11.710，P=0.001)。脂联素、生长素释放肽、瘦素/脂联素高低组间生存时间差异无统计学意义(Log rank χ2分别为0.163，2.447，3.837，P分别为0.686，0.118，0.050)。如图1～4。

图1 血清瘦素水平的 Kaplan-Meier 生存曲线

图2 血清脂联素水平的 Kaplan-Meier 生存曲线

图3 血清生长素释放肽水平的 Kaplan-Meier 生存曲线

图4 血清瘦素/脂联素比值的 Kaplan-Meier 生存曲线

四、肺癌患者生存时间的Cox多因素分析

将可能影响患者预后的因素(瘦素、瘦素/脂联素、年龄、体重减轻、ECOG评分、组织学分型和疾病分期)纳入Cox回归模型，结果显示，瘦素、ECOG评分、疾病分期是肺癌患者生存时间的独立危险因素(P<0.05)(见表11)。

讨 论

瘦素是由脂肪细胞合成的多效细胞因子，其分泌或功能异常被认为在糖尿病、甲亢等疾病中发挥作用，而其在肺癌疾病发展中作用的研究相对少见。研究显示瘦素及其受体在多种肿瘤中表达，瘦素基因启动子区域的多态性与非小细胞肺癌的易感性和早期发作密切相关[5]。本研究结果显示，与正常对照组相比，肺癌组血清瘦素水平较低。结合既往文献，我们认为肺癌患者血清瘦素水平降低的可能原因是：①血清瘦素浓度与体内脂肪含量高度相关，肺癌患者常伴有厌食症、体重减轻和营养不良，出现低BMI和低脂肪量，最终导致瘦素水平降低[6]；②瘦素可能与肺癌组织或其他部位的受体结合，导致其在循环中的浓度降低[7]。与本研究结果相似，Anar等[8]使用microELISA试剂盒检测肺癌患者的血清瘦素水平，显示患者血清瘦素水平显著低于对照组(P<0.001)。

表6 不同组织学分型患者的血清脂肪因子水平

表7 不同T分期患者的血清脂肪因子水平

表8 不同N分期患者的血清脂肪因子水平

表9 不同M分期患者的血清脂肪因子水平

表10 不同疾病分期患者的血清脂肪因子水平

表11 肺癌患者生存时间的Cox多因素分析

注：赋值情况：瘦素≤16.17 ng/mL赋值为0，>16.17 ng/mL赋值为1；瘦素/脂联素≤0.64赋值为0，>0.64赋值为1；年龄≤65岁赋值为0，>65岁赋值为1；体重减轻≤5 kg赋值为0，>5 kg赋值为1；ECOG评分0分赋值为0，1分赋值为1；组织学分型腺癌赋值为0，鳞状细胞癌赋值为1，小细胞肺癌赋值为2；疾病分期Ⅰ期赋值为0，Ⅱ期赋值为1，Ⅲ期赋值为2，Ⅳ期赋值为3

尽管瘦素在肿瘤分子机制中的作用尚未阐明，但是研究表明瘦素表达与多种类型的恶性肿瘤预后相关[9]。已有报道证实，血清瘦素水平是胃腺癌、肝细胞癌和结直肠腺癌患者总生存率的重要预测指标[10]。本研究结果显示，高瘦素组总体生存率显著高于低瘦素组(P=0.001)，瘦素是肺癌患者生存的独立危险因素。与本研究相似，Mou等[11]研究肺腺癌在顺铂/培美曲塞化疗期间血清瘦素水平与化疗疗效之间的关系，结果显示化疗期间血清瘦素水平较高的患者具有更好的预后，表明血清瘦素水平是患者预后判断的有用指标。

脂联素是血清中存在的最丰富的信号蛋白，在乳腺和前列腺癌细胞中起信号传导作用[12]。既往关于肺癌患者血清脂联素水平变化及意义的研究少见。本研究结果显示，肺癌患者血清脂联素水平较正常对照组明显升高。Kerenidi等[13]研究也显示，肺癌患者血清脂联素水平较对照组显着升高(P=0.0003)。然而，一项包括20例晚期 NSCLC患者的研究显示，患者血清脂联素水平较正常对照组降低[14]；也有研究显示肺癌和正常人群血清脂联素水平无统计学差异[15]。分析与本研究结果不一致的原因，可能是上述研究没有选择与肺癌组患者BMI相匹配的对照组。尽管关于脂联素在肺癌中作用的研究有限，但来自其它病例对照研究的证据表明，体内循环脂联素浓度与肥胖相关恶性肿瘤(乳腺癌，子宫内膜癌和前列腺癌)的风险呈负相关，并且可能也在胃癌和白血病中发挥作用[5]。因此，需要进一步的前瞻性研究来探讨脂联素在参与肺癌病理生理的具体作用。瘦素/脂联素比值，是一项肥胖相关性指标，以往研究认为其与动脉粥样硬化、胰岛素抵抗等关系密切。本研究显示瘦素/脂联素比值在肺癌患者中下降(P<0.05)，且比值较高提示有较好的预后，但尚未达到统计学意义(P=0.05)。以往也有研究显示瘦素/脂联素比值可作为肿瘤患者的预后指标，比如，Ashizawa等[16]研究认为，瘦素/脂联素比值是子宫内膜癌患者的独立预测因子。

生长素释放肽是摄食调节的重要肽类，研究表明生长素释放肽水平升高与肺癌等肿瘤患者的恶病质形成有关[17]。本研究结果显示肺癌患者血清生长素释放肽水平较正常对照组升高。与本研究相似，Karapanagiotou等[18]研究发现肺癌患者血清生长素释放肽水平高于正常对照组(P<0.05)，且其中恶病质患者的血清生长素释放肽水平显著高于非恶病质患者(P<0.05)。生长激素释放肽是生长激素释放的主要调节剂，生长素释放肽可能通过激活1a型生长激素促分泌素受体(GHS R1a)参与致癌作用。由于血清生长激素释放肽与体重和BMI呈负相关，肺癌患者血清生长激素释放肽的增加也可能是恶病质患者厌食和体重减轻的重要机制。先前对神经性厌食症患者的观察结果支持了这一假设，患者在诊断厌食症时表现为生长素释放肽水平升高，而这一变化在患者病情康复后得到纠正[19]。

本研究还显示，肺癌患者血清瘦素、脂联素及生长激素释放肽水平与年龄、体重减轻、ECOG评分、组织学分型、T分期、N分期、M分期、疾病分期没有相关关系(P>0.05)，表明血清脂肪因子水平是相对于临床病理特征独立存在的指标。以往也有研究表明血清瘦素水平与肺癌患者临床病理特征(ECOG PS、体重减轻、组织学类型、疾病分期和TNM分类)没有显著相关(P>0.05)[8]。

本研究的局限之处：①本研究没有检测脂肪因子在肺癌组织中的表达，对脂肪因子的作用认识不足；②本研究仅分析脂肪因子与肺癌患者预后的关系，由于患者接受的治疗方案差异较大，无法评估脂肪因子对疗效预测的应用价值。

综上所述，脂肪因子可能参与肺癌的发生发展，其中血清瘦素水平对判断患者预后具有一定帮助。深入研究脂肪因子与肺癌相互作用的分子机制，有望为发现针对此类信号传导途径的新疗法提供帮助。