阿帕替尼治疗晚期恶性肿瘤的疗效观察及安全性分析

魏可芸

（山东省商河县人民医院，山东 济南 251600）

对晚期恶性肿瘤的治疗，是临床面临的一个难题。往往经过多线化疗但收效甚微。恶性肿瘤的生长、转移都和血管生成密切相关。阿帕替尼主要是抑制肿瘤血管的生成，肿瘤因为缺血导致恶性肿瘤的坏死，从而抑制恶性肿瘤的生长。阿帕替尼是全球第一个被批准应用于晚期胃癌小分子靶向药物，是晚期胃癌标准化疗失败后，明显延长生存期的单药。将该药应用于其他晚期恶性肿瘤同样也收到明显的疗效。本研究分析接受阿帕替尼单药或阿帕替尼联合化疗治疗的包括晚期胃癌在内的各种晚期恶性肿瘤25例患者临床资料，初步评价阿帕替尼在接受多线化疗失败后晚期恶性肿瘤中应用的临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

（1）恶性肿瘤均经病理学确诊，至少有1～2个可以测量的实体灶；（2）ECOG评分：0～2分，预计生存时间≥12周；（3）血尿常规、肝、肾功能正常，无其他严重合并症；（4）有基础高血压患者控制基础血压在正常范围。

1.2 一般资料

我院在2015年11月—2020年5月期间曾接受二线或二线以上化疗的各种晚期恶性肿瘤患者应用阿帕替尼单药或阿帕替尼联合化疗治疗25例患者（胃癌10例，肺腺癌3例，乳腺癌3例，卵巢癌5例，肝癌2例，子宫内膜平滑肌肉瘤1例，大肠癌1例），男13例，女12例，年龄47～72岁，所有患者均出现远处转移，很多患者是多发转移；肝转移（11/25，44%），腹膜腹腔内转移（13/25，52%）；肺转移（5/25，20%）；颅内转移（3/25，12%）皮肤转移（2/25，8%）。ECOG评分1分9例，ECOG评分2分16例。所有患者均接受过二线以上化疗，化疗无效进展后选择阿帕替尼单药或阿帕替尼联合化疗，至少2个周期，或单药口服超过1个月以上。

1.3 治疗方法

给药方法：胃癌：单药口服：阿帕替尼口服起始剂量500 mg，口服，1次/d，根据毒副反应调整剂量，最低250 mg，1次/d，直至病情进展；联合化疗：胃癌评分1分患者，阿帕替尼500 mg 1次/d，替吉奥40 mg，口服，一日2次，d1～14，21天为一个疗程。至少2个周期。阿帕替尼根据毒副反应调整剂量，最低口服25O mg，1次/d。卵巢癌：所有5例患者均为联合化疗，阿帕替尼500 mg，1次/d，替尼泊苷100 mg，d1～5，21天为一个疗程，治疗2～4个周期，阿帕替尼根据毒副反应调整剂量，最低口服25O mg，每日一次。疗效评价受益患者继续阿帕替尼单药口服维持治疗。其他患者为单药阿帕替尼500 mg口服，1次/d，根据副反应调整剂量最低250 mg/d。

1.4 临床疗效和毒副反应评价

疗效评价采用RECIST1.1标准进行评价，毒副反应采用CTCAE（4.0版）进行评价。总生存是指患者从开始应用药物至病情出现进展并死亡。

1.5 随访

电话或门诊随访，随访至2020-07-01。

2 结 果

2.1 生存分析

见表1。

表1 生存分析

2.2 安全性评价

所有25例患者在治疗中均有不同级别的副作用，蛋白尿（6/25，24%；CTCAT3级2例），高血压（5/25，20%），恶心呕吐（7/25，28%），乏力（8/25，32%），声嘶（2/25，8%），转氨酶升高（2/25，8%），白细胞、血小板降低（4/25，24%），皮肤发黄（3/25，12%）其他手足综合征1例（CTCAT3级）治疗调整剂量后降为2级；1例因颅内转移瘤内出血停药。其中蛋白尿、高血压、乏力等治疗及调整降低阿帕替尼药物剂量后，仍可继续服药维持治疗。

3 讨 论

恶性肿瘤的发生转移与血管生成有着密切的关系，肿瘤细胞可以产生多种物质导致血管的新生及生长。肿瘤细胞也主要通过血管播散途径转移至其他部位[1]。血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)，其中VEGFR2所介导的信号级联通路是肿瘤血管生成的关键调节途径之一，VEGFR-2当被激活后，它可以调控肿瘤内血管内皮的新生、迁移、通透性改变等。因此将VEGFR/VEGFR2作为靶点，可有效抑制肿瘤内血管生成，从而达到抗肿瘤治疗目的。

阿帕替尼是一种新型口服小分子抗血管生成制剂，可高度选择性地结合并抑制血管内皮细胞生长因子受体-2（VEGFR-2），竞争性结合该受体胞内酪氨酸ATP结合位点，高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻断血管内皮生长因子(VEGF)结合后的信号传导，从而强效抑制肿瘤血管生成。所以阿帕替尼通过与VEGFR-2结合从而发挥强有力的抗肿瘤作用。

阿帕替尼作为一款口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，在多个瘤种的治疗中均发挥作用。胃癌研究方面，基于Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床研究的结果，CFDA批准阿帕替尼作为国家1.1类新药上市，用于三线及三线以上晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的治疗。相较于已批准用于晚期胃癌的抗血管生成药物Ramucirumab，阿帕替尼口服方便，对OS的延长较为显著，价格要低，因此得到更多的关注。肺癌研究方面，EMT及与其反向的MET作为一种复杂而且重要的生物学效应，广泛参与到多种病理生理进程。通过EMT，上皮细胞失去了细胞极性，失去与基底膜的连接等上皮表型，获得了较高的迁移与侵袭、抗凋亡和降解细胞外基质的能力等间质表型。阿帕替尼可抑制NSCLC细胞株发生上皮细胞-间充质转化(EMT)，降低其侵袭转移的能力，阿帕替尼处理后肺癌细胞中EMT相关转录因子Snail的表达明显下降，提示Snail参与阿帕替尼介导的MET变化过程。作者应用阿帕替尼治疗3例肺腺癌患者，其中2例患者均获得长期生存。在骨肉瘤及软组织肉瘤中的应用：对于晚期软组织肿瘤出现化疗耐药进展患者，多项研究表明口服阿帕替尼总体可以获得较高的疾病控制率。作者应用阿帕替尼单药口服治疗1例子宫内膜平滑肌肉瘤多发肺转移化疗后进展的患者，获得26个月长期生存，目前仍随访中。晚期乳腺癌方面，中国医学科学院徐兵河教授主持的一项研究表明，在23例多线治疗失败的晚期乳腺癌患者中，化疗联合阿帕替尼治疗的中位无进展生存期5.4月，总体缓解率是34.7%。晚期乳腺癌患者大多经过4线、5线等治疗，这样的结果算是比较可观。肝癌研究方面，阿帕替尼联合卡瑞丽珠单抗治疗晚期转移性肝癌已经获得CSCO指南2B类推荐。目前大型Ⅲ期临床试验正在研究中。卵巢癌治疗方面，阿帕替尼联合化疗治疗铂耐药卵巢癌也显示出可期的疗效和可控的毒性。

随着临床经验增加，对本药不良反应管理也日渐成熟，治疗前对患者进行宣教，治疗过程中严密观察并及时进行治疗和处理，对于超过3级的不良反应可以及时调整剂量并给于临床干预。总之不良反应可控。本文为回顾性小样本研究，结果存在偏倚，需要大型临床研究探讨阿帕替尼在多瘤种中应用的临床数据。