血清胸苷激酶1对老年早期声门型喉癌行低温等离子射频消融术、CO2激光术和喉裂开术治疗的预后评估价值

台 勇 吉昱姿 马季青 臧艳姿 刘 飞 徐定远 裴莹莹 郝慧娟

喉癌是头颈部最常见的恶性肿瘤之一[1]。喉癌分为声门上型、声门型、声门下型和跨声门型，其中以声门型喉癌居多，约占60%[2]。早期喉癌一般来讲是指声门型喉癌，其治疗的理性目标为既能彻底切除病变有能尽量保留喉功能[3]。低温等离子射频消融术和CO2激光术等微创治疗发展迅速，不断被运用于早期喉癌的治疗[4]。

胸苷激酶1(thymidine kinase 1，TK1)，又称为细胞质胸苷激酶，是三磷酸胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成的关键酶，其水平增高是活跃细胞增殖的指示[5]。在本次研究中，我们选取老年早期声门型喉癌180例，随机给予低温等离子射频消融术、CO2激光术和喉裂开术，通过对三组患者血清TK1水平、治疗效果、生存时间进行比较，旨在探究血清TK1水平对低温等离子射频消融术、CO2激光术和喉裂开术对老年早期声门型喉癌患者的疗效预测与预后评估价值，以期为老年早期声门型喉癌的治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象的纳入

选取河南省人民医院耳鼻喉科2013年3月至2014年1月收治的老年早期声门型喉癌患者180例。早期喉癌的定义为[6]：原位癌：①单侧声带局限性的病变；②声带活动度正常；③病理显示肿瘤细胞只限于上皮层内，基底膜未透。低侵袭癌：①单侧声带的病变且病变不超过前联合及声带突；②声带活动度正常或稍有减弱；③肿瘤细胞仅局限于固有层。侵袭癌：①单侧声带的病变，且病变不超过前联合及声带突；②声带活动度略减弱；③肿瘤细胞只侵及声韧带层。喉癌的确诊依据病理学。纳入标准：①年龄在60岁以上；②知晓研究目的，并签署知情同意者。排除标准：①罹患其他恶性肿瘤；②已接受放化疗及手术者；③未签署知情同意书。本项目经医院伦理委员会批准。

1.2 研究对象的分组与手术方案

采用随机数表法将患者分为低温等离子射频消融术组(n=60)、CO2激光术组(n=60)和喉裂开术组(n=60)。

低温等离子射频消融术：经气管插管全身麻醉，用可调支撑喉镜充分暴露声门裂。根据患者喉部暴露难易程度等相关情况选择不同型号喉镜，配套Storz内窥镜监视病变处。低温等离子射频消融术切缘距离肿物基底外3.0～5.0 mm，用喉纤维钳提起肿物，自肿物基底外完整切除肿物。

CO2激光术：经气管插管全身麻醉，用可调支撑喉镜充分暴露声门裂。以生理盐水浸透无菌纱布覆盖气管插管气囊及周围正常粘膜，预防激光将气管插管气囊打破引起燃烧。将激光机连接显微镜，CO2激光术切除声门型喉癌距癌肿边缘2.0～3.0 mm。输出功率为3～10 W。

喉裂开术：全麻生效后，以2%利多卡因10 ml及少许1‰肾上腺素颈前皮下及气管旁局部浸润麻醉，行常规气管切开术，暴露甲状软骨板及环甲膜，横向切开环甲膜，自甲状软骨中线切开甲状软骨。切除病变，缝合环甲膜，关闭喉腔。

1.3 TK1检测及近期疗效评估

所有患者在接受治疗当天，使用含促凝剂采血管采集外周血2 ml，于3 600 g离心力离心10 min，收集血清。TK1的检测采用印迹免疫增强发光法，试剂购于武汉生之源生物科技有限公司，检测仪器为全自动化学发光仪AU5400(日本奥林巴斯)。

所有患者在接受治疗前1天及治疗结束后1个月，由专业医护人员对患者进行卡氏(karnofsky，KPS)评分[7]，评分为0至100分，0分表示患者死亡，100分表示患者正常，无症状和体征，分值越低则表明患者自理能力越差。此外，在治疗结束后1个月，对患者行MRI检查以进行疗效评估，评估标准如下[8]：①完全缓解(complete response，CR)：肿瘤完全消失；②部分缓解(partial response，PR)：肿瘤最大直径和最大垂直直径乘积缩小≥50%；③稳定(stable disease，SD)：肿瘤最大直径和最大垂直直径乘积增大≤25%；④进展(progressive disease，PD)：肿瘤最大直径和最大垂直直径乘积增大>25%。有效率(%)=(CR+PR)/总例数×100%；疾病控制率(%)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.4 术后随访

依据患者纳入研究的时间，治疗后对患者进行5年电话随访，记录随访期间患者的死亡例数及对应的死亡时间。随访终点为：①5年内患者死亡；②5年内患者退出该项研究；③5年随访结束。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 3组患者的基本资料比较

治疗前3组患者在年龄、性别组成、BMI、吸烟史、饮酒史、KPS评分等方面的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 治疗前3组患者临床基本资料及相关指标的比较

2.2 3组治疗方案的近期疗效比较

依据治疗前各组患者血清TK1水平中位数，分为低TK1组与高TK1组，见表2。治疗后1个月，低温等离子射频消融术组CR 13例、PR 18例、SD 17例、PD 12例，其中0例死亡；CO2激光术组CR 12例、PR 19例、SD 14例、PD 15例，其中1例死亡；喉裂开术组CR 3例、PR 7例、SD 10例、PD 40例，其中11例死亡。相比于喉裂开术组，低温等离子射频消融术组与CO2激光术组患者的治疗总有效率、疾病控制率与KPS评分均明显提高，1月内死亡率显著降低，差异具有统计学意义(P<0.05)，而低温等离子射频消融术组与CO2激光术组患者的治疗有效率、疾病控制率、KPS评分与1月内死亡率均无显著差异(P>0.05)。此外，在低温等离子射频消融术组与CO2激光术组中，相比于高TK1组，低TK1组的治疗有效率、疾病控制率与KPS评分均显著提高，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表2 治疗后3组患者近期疗效比较

注：a为与组内高TK1组相比，P<0.05；b为与喉裂开组内低TK1组相比，P<0.05；c为与喉裂开组内高TK1组相比，P<0.05；d为与喉裂开组总体相比，P<0.05。

2.3 3组治疗方案的远期疗效比较

相比于喉裂开术组，低温等离子射频消融术组(χ2=6.128，P=0.007)与CO2激光术组(χ2=5.647，P=0.012)5年生存率均显著提高，而低温等离子射频消融术组与CO2激光术组的5年生存率无显著差异(χ2=0.342，P=0.654，图1A)。在低温等离子射频消融术组(χ2=4.029，P=0.035，图1B)和CO2激光术组(χ2=3.885，P=0.046，图1C)，相比于高TK1患者，各组低TK1患者的5年存活率均显著提高。

图1 3组生存分析

2.4 Cox比例回归模型分析早期声门型喉癌预后的影响因素

如表3所示，年龄、吸烟与否、饮酒与否、术前KPS评分、血清TK1水平与手术方式等均是显著影响早期声门型喉癌预后的因素(P<0.05)，而性别、BMI与喉癌的预后无关(P>0.05)。

表3 Cox比例回归模型分析影响早期声门型喉癌预后的因素

注：*为以喉裂开术为参照。

3 讨论

TK1是三磷酸胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成的关键酶，其在细胞周期的S期被上调并参与细胞DNA复制与合成[5]。自20世纪80年代以来，TK1已被证明是治疗血液系统恶性肿瘤的临床价值较高的生物标志物[9]。随着TK1免疫测定的开发使得TK1的测定可更广泛地增加对早期实体瘤疾病的监测。前期研究发现，增高的血清TK1水平与前列腺癌[10]、乳腺癌[11]、多发性骨髓瘤[12]等恶性肿瘤的不良预后显著相关，提示TK1对恶性肿瘤的预后评估具有重要意义。而关于TK1对老年早期声门型喉癌患者接受手术治疗的预后评估，目前尚无相关研究报道。

在本次研究中，我们比较了喉裂开术、低温等离子射频消融术组与CO2激光术组治疗老年早期声门型喉癌的近期疗效与远期疗效。结果表明，相比于传统的喉裂开术，低温等离子射频消融术与CO2激光术治疗老年早期声门型喉癌可显著提高有效率与疾病控制率，并可提高患者的KPS评分，降低近期死亡率。进一步的分析表明，相比于高TK1组患者，低TK1患者接受低温等离子射频消融术组与CO2激光术治疗的有效率、疾病控制率与KPS评分显著增高，提示低TK1水平的老年早期声门型喉癌患者更适合接受低温等离子射频消融术组与CO2激光术治疗。随后的生存分析结果表明，相比于喉裂开术组患者，低温等离子射频消融术组与CO2激光术组患者的5年生存率提高。进一步的分析表明，相比于高TK1组患者，低TK1组患者的5年生存率提高。这些结果证实，相比于喉裂开术，低温等离子射频消融术组与CO2激光术可显著提高患者的近期预后及远期预后，且更适用于低TK1水平患者。Cox比例回归模型分析证实，相比于低TK1组患者，高TK1组患者的5年死亡率约增加32%；相比于喉裂开术，低温等离子射频消融术组与CO2激光术可分别使5年死亡率降低46.5%与47.7%。

本研究尚有以下不足之处：①本研究收集的病例数有限，仍需要其他多中心大样本研究对本次研究的结论进行验证；②本次研究未对TK1影响老年早期声门型喉癌患者接受低温等离子射频消融术组与CO2激光术治疗预后的潜在机制进行探究，未来可设计相应的细胞与动物实验对相关机制进行深入挖掘。

综上所述，本研究首次就血清TK1水平对老年早期声门型喉癌患者接受低温等离子射频消融术、CO2激光术和喉裂开术的预后评估价值进行探究，并发现低温等离子射频消融术与CO2激光术的治疗效果优于喉裂开术，且二者更适用于低TK1水平患者，有望为老年早期声门型喉癌治疗方案的选择提供依据。