补肾活血通腑方对慢性脑供血不足病人脑肠肽Ghrelin及大便间隔天数的影响

臧运华，李 霞，郑志轩，赵 岩，周喜燕 ，韩文倩

便秘是慢性脑供血不足(chronic cerebral circulation insufficiency CCCI)病人的常见症状，根据“脑为髓海”“肾主骨生髓”理论和“脑腑同治”临床实践，本课题组在活血化瘀基础上重用补肾与通腑药物，组成补肾活血通腑方(由生地、淫羊藿、肉苁蓉、丹参、桃仁、当归等组成)，使慢性脑供血不足治疗方案更加丰富。为进一步验证其临床疗效，探讨其作用机制，本研究选取证属血瘀证的慢性脑供血不足病人100例，采用随机对照方法观察补肾活血通腑方对肠道情况的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取青岛市海慈医疗集团、青岛市黄岛区人民医院、青岛市黄岛区第二中医医院证属血瘀证的慢性脑供血不足病人100例。符合纳入及排除标准，病人均签署知情同意书。

1.2 诊断标准

1.2.1 慢性脑供血不足诊断标准 ①临床表现：病人出现头重、头晕、肢体麻木等自觉症状；②有脑动脉硬化表现：伴有高血压或者可闻及脑灌流动脉的血管杂音；③未见新发的脑部局灶神经体征；④行CT或磁共振成像(MRI)检查，未发现新发血管性的器质性脑影像学病变；⑤排除由于其他疾病导致的上述自觉症状；⑥年龄>60岁；⑦脑磁共振血管成像(MRA)、脑血管造影、颈部彩超、经颅多普勒超声(TCD)等检查确认脑灌流动脉有闭塞、狭窄病变。以上项目全部具备即可诊断为慢性脑供血不足[1]。

1.2.2 血瘀证诊断标准 主证：刺痛，痛有定处，拒按，脉络瘀血，皮下瘀斑，癥积，离经之血，舌质紫暗或有瘀斑、瘀点，舌脉粗张，脉涩、无脉或沉弦、弦迟。次证：肌肤甲错，肢体麻木或偏瘫，痴癫，狂躁，善忘，局部感觉异常，外伤史、手术史及人工流产史。具有主证2项或主证1项、次证2项，即可诊断[2]。

1.3 纳入标准 符合慢性脑供血不足诊断标准，病程>1个月；符合血瘀证诊断标准；既往有脑梗死、脑出血病史，发病时间距离本次调查>6个月；年龄60～80岁。

1.4 排除标准 ①急性脑梗死、脑出血、短暂性脑缺血发作、美尼埃病、迷路炎、内耳药物中毒、前庭神经元炎、耳性眩晕；②中重度贫血、急性发热性疾病、阵发性心动过速、房室传导阻滞以及头部外伤后引起的头晕；③脑肿瘤、颅内动脉瘤、动静脉脉畸形、脑寄生虫病；④伴有严重心、肝、肾、造血系统及内分泌系统疾病；⑤伴重度认知障碍及精神病病人；⑥妊娠和哺乳期妇女。

1.5 分组及治疗方法 应用随机数字表法将纳入的100例病人分为对照组和治疗组，每组50例。两组均予肠溶阿司匹林(拜耳医药保健有限公司生产，批准文号：J20130078，批号：BJ22059)100 mg。治疗组予中药补肾活血通腑方(由生地、淫羊藿、肉苁蓉、丹参、桃仁、当归等组成，由青岛市黄岛区人民医院制剂室应用配方颗粒制成)，每次1袋，每日2次口服；对照组予养血清脑颗粒(天津天士力医药公司生产，批准文号：Z10960082，批号：140826)，每次1袋，每日2次口服。两组治疗疗程均为28 d。若病人出现心绞痛、心肌梗死、脑梗死、脑出血、严重腹泻、便血等情况应停止服用。

1.6 脑肠肽Ghrelin检测 抽取病人空腹静脉血2 mL，所有标本室温凝固30 min，1 000 r/min离心 20 min，取血清冷冻于-70 ℃冰箱中备用。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清中Ghrelin的含量(试剂盒YJ20160301，购自北京诺亚杰生物科技有限公司)。操作时应严格按照试剂盒说明书，用酶标仪在450 nm测定OD值。用Curve Exert1.3软件计算各样品的浓度，计算出各样品的Ghrelin含量。

1.7 大便菌群分析 采用革兰染色，由青岛市海慈医疗集团、青岛市黄岛区人民医院、青岛市黄岛区第二中医医院检验科完成。

2 结 果

2.1 两组一般资料比较 两组年龄、性别、病程比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组治疗前后大便间隔天数比较 治疗组治疗后大便间隔天数比治疗前减少，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组治疗前后大便间隔天数比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，治疗组大便间隔天数较对照组减少，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后大便间隔天数比较(±s)

注：因为观察要求病人被纳入第2天留出大便，部分病人未能如期留出大便，导致治疗前后病例数不同。

2.3 两组治疗前后血清Ghrelin表达比较 治疗前两组血清Ghrelin水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组血清Ghrelin水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组治疗后血清Ghrelin水平较治疗前升高(P<0.05)；对照组治疗前后Ghrelin水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后血清Ghrelin表达比较(±s)

注：部分病人未能检测血清Ghrelin。

3 讨 论

慢性脑供血不足是20世纪90年代由日本医学家提出。如不重视该病，脑循环障碍可逐渐加重，最终可能会发展成为脑卒中。慢性脑供血不足也是阿尔茨海默病、血管性痴呆、皮质下动脉硬化性脑病等多种疾病发生、发展过程中的一个重要环节[3]。据统计，80岁以上的人群中80%有不同程度的慢性脑供血不足；60～79岁的人群中约67%有慢性脑供血不足[4]。

山东中医药大学张思超教授较早研究了脑肠肽、便秘、通腑与脑的关系，建立了“脑肠相通”的假说[5-6]。本课题组运用此假说，临床治疗中风病、慢性脑供血不足取得了较好疗效。

研究发现，衰老与便秘呈正相关，而且相貌老于实际年龄的老年人大都伴有便秘的症状[7]。中医认为，大便秘结，宿便存留，是阳明脉衰，通降迟缓所致，这会引起胃的容纳少，气血化生不足，肠的传化迟，糟粕不及时排出而成留毒，毒浊上扰清窍，即可对智能、记忆产生不良影响[8]。

临床工作中发现，慢性脑供血不足病人也常发生便秘。《素问·示从容论》提出“年长则求之于腑”之法。治脑的同时，要立足于改善大肠气机的正常运行，或泻或补以保持腑气通畅。因此，临床工作中应根据“脑腑相通”理论，对于脑实证，重在调畅大肠气机，并观察其是否挟有火热、痰浊、血瘀等。对于脑虚证，治在补益气血髓液，尤以养阴生津法为要务，同时佐以降浊治肠之法，以达到髓浊同治之目的。根据课题组前期研究发现慢性脑供血不足最常见血瘀证的结果，自拟补肾活血通腑方，用于治疗慢性脑供血不足，获得了较好疗效。

本研究发现，在用补肾活血通腑方后，治疗组大便间隔从用药前的1.96 d缩短为1.43 d。说明补肾活血通腑方可以缩短病人大便间隔天数。这与方剂中肉苁蓉、桃仁、当归的润肠通便作用有关。但这些药物润肠通便的机制尚不明确，可能与脑肠肽Ghrelin的改变有一定关系。

许多胃肠激素还存在于中枢神经系统，故又将这些肽类激素称为“脑肠肽”。Ghrelin由28个氨基酸组成，是一种内源性脑肠肽，是生长激素促分泌素受体(GHS-R)唯一的内源性配体。研究表明Ghrelin除了具有促进摄食，增加体重，参与能量代谢平衡等作用外，还具有神经保护作用[9]。

研究表明，外周和中枢应用Ghrelin均可促进大鼠摄食和结肠蠕动。静脉给予Ghrelin促进胃肠消化间期移行性复合肌电活动(MMC)，使MMC 周期缩短，Ⅲ相时程缩短，胃和十二指肠Ⅲ相频率和振幅增加[10-13]。

有研究表明，老龄鼠和糖尿病脑病鼠的学习和记忆能力均下降且伴有海马突触数目减少，突触功能变化。而Ghrelin可以增加海马突触数目，提高记忆力。Ghrelin或Ghrelin受体激动剂是否可以为老龄化脑病及阿尔茨海默病引起的学习和记忆等脑功能障碍提供有效的治疗途径？这是目前研究的热点。

本研究表明，补肾活血通腑方可改善慢性脑供血不足病人便秘情况，尤其可以减少大便间隔天数；同时对增高病人Ghrelin水平有较好的效果，优于养血清脑颗粒。

综上所述，提高Ghrelin水平对脑保护及改善具有重要意义，补肾活血通腑方提高血液中脑肠肽Ghrelin，可促进结肠蠕动。因此，补肾活血通腑方改善慢性脑供血不足病人大便间隔天数的作用可能与提高脑肠肽Ghrelin有关。