降血清同型半胱氨酸治疗对出血性脑卒中患者预后和康复质量的影响

陈烈冉，付国惠，张保朝

(河南省南阳市中心医院神经内科，河南 南阳 473009)

出血性脑卒中指的是非外伤引起的，脑实质内的自发性出血，为神经系统的常见病、多发病之一，发病率、致残率、死亡率高，幸存者残障程度严重[1]。血清同型半胱氨酸(Hcy)正常情况下在体内可被分解代谢，高血压、脑卒中等疾病影响下，血Hcy水平可显著升高。研究显示[2]，血Hcy含量升高为全身动脉粥样硬化发生的独立危险因子，因此，监测、控制Hcy水平具有积极的临床意义[3]。本研究分析出血性脑卒中脑卒中与Hcy的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2016年8月至2017年8月我院收治的128例出血性脑卒中患者，纳入标准：头颅CT/MRI检查证实为脑出血，并有相应的神经系统症状、体征；均进行血清Hcy含量检测；对本研究所用药物无过敏；自愿参与研究，并签署知情同意书。排除标准：合并严重心、肝、肾等功能不全者；合并严重循环系统、造血系统、消化系统、内分泌系统的疾病者；合并神经、精神疾病，无法配合研究者。根据血浆Hcy含量分为高Hcy出血性脑卒中组(A组)80例，正常Hcy出血性脑卒中组(B组)48例。A组男49例，女31例；年龄42～80岁[(58.65±6.73)]岁；病程(59.15±6.25)天。B组男28例，女20例；年龄43～80岁[(58.72±6.84)岁]；病程(62.13±6.27)天。两组性别、年龄、病程等基线资料比较，差异无统计学意义(P> 0.05)。

1.2 Hcy检测方法所有研究对象分别取空腹血3 ml，置于EDTA-Na2抗凝管中，室温下，3000 rpm离心分离血浆检测。血浆Hcy检测采用荧光偏振免疫分析法，采用OP-162微量荧光检测仪，配套试剂购自山东博迈达生物科技有限公司。血浆Hcy正常参考值：6～17 μmol/L，高于此值即为高Hcy血症。

1.3 治疗方法B组给予常规治疗，包括控制血压、血糖，使用20%甘露醇20 g，每日1～2次；甘油果糖250 ml，每日1～2次；胞磷胆碱0.5 g，每日1次；奥美拉唑40 mg预防应激性溃疡等。A组采用不同剂量叶酸+甲钴胺降Hcy治疗+常规治疗，低剂量组40例(A1组)，高剂量组40例(A2组)，常规治疗同B组。A1组：叶酸0.4 mg/d，甲钴胺0.5 mg/d，维生素B6 10 mg/d，口服，每日1次，连续治疗12周。A2组：叶酸5 mg/d，甲钴胺0.5 mg/d，维生素B6 10 mg/d，口服，每日1次，连续治疗12周。

1.4 观察指标①Hcy水平比较。分别取不同组静脉血3 ml，分离血浆检测血浆Hcy水平。②观察神经功能缺损程度与Hcy水平的关系。采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分评价[4]，包括医师水平、凝视功能、面瘫、言语、手肌力、下肢肌力、上肢肌力、步行能力等，最高分45分，轻度神经功能缺损0～15分，中度神经神经功能缺损16～30分，重度神经功能缺损31～45分。③Hcy水平与血管再复发事件、不良反应观察。④观察氧化应激指标改善情况：丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、对氧磷酶(PON1)。⑤观察治疗前后血管内皮功能改善情况：一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)。

1.5 统计学方法采用SAS 9.0统计软件分析数据。多组间计量资料比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验；计数资料比较采用卡方检验，采用Spearman进行相关性分析。检验效能α=0.05。

2 结果

2.1 Hcy水平比较治疗前，A1组、A2组Hcy水平高于B组(P< 0.05)。治疗后，A1组、B组Hcy水平低于A2组(P< 0.05)。见表1。

表1 三组Hcy水平比较(μmol/L)

*与A2组比较，P< 0.05；#与B组比较，P< 0.05

2.2 Hcy水平与神经功能缺损程度的关系重度神经功能缺损患者血浆Hcy水平高于轻、中度神经功能障碍者(P< 0.05)，随着神经缺损程度加重，血浆Hcy水平逐渐增加(P< 0.05)，血浆Hcy浓度与出血性脑卒中患者NIHSS评分呈正相关(r=0.338，P=0.033)。见表2。

表2 出血性脑卒中病情程度与血浆Hcy水平比较

*与轻度神经功能缺损比较，P< 0.05；#与中度神经功能缺损比较，P< 0.05

2.3 血管再复发事件比较A1组、B组心绞痛、再出血、心肌梗死、复发率均低于A2组(P< 0.05)，A1组与B组比较，差异无统计学意义(P> 0.05)。见表3。

表3 三组血管再复发事件比较 [n(%)]

*与A2组比较，P< 0.05

2.4 不良反应发生情况比较三组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P> 0.05)。见表4。

表4 不良反应发生情况比较 [n(%)]

2.5 氧化应激指标改善情况比较治疗前，A1组、A2组MDA水平高于B组，SOD、GSH-Px、PON1水平低于B组。治疗后，A1组、B组MDA水平低于A2组，SOD、GSH-Px、PON1水平高于A2组(P< 0.05)。见表5。

表5 氧化应激指标改善情况比较

*与B组比较，P< 0.05；#与A2组比较，P< 0.05

2.6 血管内皮功能改善情况比较治疗前，A1组、A2组NO含量低于B组，ET-1含量高于B组。治疗后，A1组、B组NO含量高于A2组，ET-1含量低于A2组(P< 0.05)。见表6。

表6 血管内皮功能改善情况比较

*与B组比较，P< 0.05；#与A2组比较，P< 0.05

3 讨论

最近10年有关Hcy的研究显示[5]，高浓度的Hcy为冠状动脉疾病、缺血性脑血管疾病、外周血管缺血性疾病的独立危险因子。血浆Hcy含量增，可能与多种疾病相关，如动脉硬化相关疾病、静脉栓塞、肾脏疾病、骨质疏松、老年性痴呆等[6]。因此监测Hcy的浓度，具有十分重要的临床意义。但目前国内外的研究主要集中在Hcy升高与缺血性脑卒中、高血压的关系及防治上，如高Hcy人群的卒中风险或高血压压发病情况关系，高Hcy与颈动脉粥样硬化关系，脑小血管病和Hcy关系[7，8]。鲜有明确研究Hcy升高和出血性脑卒中的关系，特别是诊断、治疗、预后方面；未见控制Hcy水平和脑出血复发的防治关系方面的研究。

Hcy是1种含硫分子的氨基酸。在体内经蛋氨酸脱甲基化生成，主要通过再甲基化和转硫途径代谢。需蛋氨酸合成酶、胱硫醚β 合成酶(CBS)及维生素B12、叶酸、维生素B6参与[9]。维生素的缺乏、遗传性疾病或酶功能障碍等均可导致Hcy升高。研究表明Hcy升高后致病的机理[10，11]：①损伤血管壁导致血管阻塞；②损伤血管内皮细胞；③促进血小板激活；④增强凝血功能；⑤促进血管平滑肌肥大、增生；⑥细胞毒化作用；⑦刺激LDL氧化等。

出血性卒中脑实质出血占绝大多数，发生机制研究中均有血管内壁损伤的原因，脑血管壁薄弱，长期高血压和其他因素可能导致小动脉壁发生玻璃样变和纤维素性坏死[12]，管壁弹力减弱，易破裂出血；在血流冲击性，受损的血管内壁也容易病变导致各种大小的动脉瘤，进而出现脑实质出血[13～15]。Hcy升高导致的血管损害和脑出血，高Hcy血症可导致动脉粥样硬化，加重高血压，协同高血压加重对动脉血管壁的损伤，从而加速血管壁损伤和动脉硬化的进程，导致更多的出血性卒中事件[16，17]。

本研究中，重度神经功能缺损患者血浆Hcy水平显著高于轻度、中度神经功能障碍者(P< 0.05)，血浆Hcy浓度于出血性脑卒中患者神经功能缺损程度呈正相关(r=0.338，P=0.033)，说明出血性脑卒中患者治疗前存在明显的神经功能缺损，Hcy含量高的A组治疗前神经功能缺损更严重，治疗后神经功能缺损改善更明显。

文献报道显示，Hcy可通过氧化应激损伤引起脑出血。基于此，笔者观察治疗前后氧化应激相关指标，研究结果显示，Hcy含量高的患者血浆MDA水平显著高于Hcy含量正常患者，SOD、GSH-Px、PON1水平显著低于Hcy含量正常的患者[18]。采用高剂量叶酸+甲钴胺+维生素B6降Hcy治疗后，MDA水平显著下降，SOD、GSH-Px、PON1水平显著升高，与Hcy含量正常的患者差异无统计学意义。分析导致上述结果的原因：GSH-Px与SOD为人体内重要的抗氧化酶，在水解ROS的过程中可逐步被消耗，使参与血中脂质过氧化物的水解能力减弱，无法有效清除过氧化物，使其在血中大量蓄积。高Hcy患者体内GSH-Px、SOD活性均显著讲题，提示抗氧化能力下降。MDA为脂质过氧化的稳定代谢产物之一，水平升高提示脂质过氧化作用增强。高Hcy患者MDA水平显著升高，说明体内存在脂质过氧化倾向。PON1为近年来被广泛研究的抗氧化酶，与还原型谷胱甘肽有协同抗氧化作用，可降解高密度脂蛋白、低密度脂蛋白中氧化脂肪酸、氧化胆固醇，减少脂质过氧化，抑制LDL、HDL氧化，还可降解Hcy代谢产物硫内酯，减少硫内酯的致动脉粥样硬化作用。

血管内皮在血管张力调节过程中有着重要的作用，急性脑出血患者血管内皮功能被破坏，使各级血管床压力升高。NO、ET-1为常见的内皮功能指标。其中NO由内皮细胞内的一氧化氮合酶催化产生，血管内皮损伤越重，含量越低。可作为强、短效的血管舒张因子，使环磷酸鸟苷水平升高，促进血管平滑肌松弛、扩张血管。还具有抗动脉粥样硬化的作用，通过抗氧自由基作用，稳定溶酶体膜及细胞膜，增加血管致密性。ET-1为作用持久的缩血管活性多肽，可刺激血管平滑肌细胞增殖，损害内皮细胞，促进动脉粥样硬化的形成及进展。治疗后A1组、B组NO水平显著高于A2组，ET-1水平显著低于A2组，说明大剂量叶酸+甲钴胺+维生素B6联合治疗可使出血性脑卒中患者NO、ET-1等血管内皮功能指标改善。两种治疗方案安全性的比较中，三组头痛、皮疹、低血压、失眠等不良反应发生率差异无统计学意义。说明高剂量的治疗方案不增加不良反应发生率，具有良好的安全性。

综上所述，Hcy含量升高与出血性脑卒中密切相关，给予高剂量叶酸+甲钴胺+维生素B6降Hcy治疗可获得更好的预后，患者氧化应激、血管内皮功能明显改善，值得临床推广应用。