二甲双胍联合放化疗应用于局部晚期非小细胞肺癌患者的疗效研究

郭君兰，朱 冰，郑 一，王燕霞，温艳艳，王洪海

(安阳市肿瘤医院(河南科技大学第四附属医院)，安阳 455000)

肺癌是全球常见恶性肿瘤疾病之一，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌的一种类型，其患者比例占肺癌的80%～85%。随着空气污染与环境恶化加剧，其发病率和死亡率都呈上升趋势[1]。NSCLC临床确诊时多为晚期，一般无法进行手术治疗，放化疗成为延长患者生存期的唯一治疗手段。调强放疗是在三维适形放疗基础上发展的放疗技术，可调控靶病灶照射剂量与照射强度，同时可减少对正常组织影响[2]。二甲双胍属于双胍类药物，主要用于糖尿病治疗。研究发现，二甲双胍能抑制肿瘤细胞生长，提高放化疗药物的敏感性[3]。因此，本研究旨在探讨二甲双胍联合同步放化疗对NSCLC患者近期疗效、不良反应及生存时间的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2015年5月～2017年5月本院肿瘤科收治的120例NSCLC患者作为研究对象，参照随机数字表法分为试验组(n=60)和对照组(n=60)，对照组采用调强放疗联合TP方案化疗，试验组在对照组基础上加二甲双胍化疗治疗。研究方案经本院伦理委员会审核批准。所有受试者及家属均了解本研究的目的和方法，自愿参与，并签署知情同意书。

纳入标准：① 经组织学确诊为NSCLC。② 均为Ⅲ～Ⅳ期患者。③ 预计生存时间大于3个月。④ 入组患者均未发现表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)突变。

排除标准：① 入组前有放化疗史者。② 有放化疗禁忌证者。③ 对本研究所用药物过敏者。④ 合并严重心、肺、肾等脏器功能障碍者。⑤ 合并凝血功能障碍者。⑥ 血常规、心电图检查异常者。⑦ 精神疾病和认知功能障碍者。⑧ 合并糖尿病者。

试验组男性41例，女性19例；年龄35～75(54.65±6.15)岁；肿瘤分期：Ⅲ期49例，Ⅳ期11例；肿瘤类型：腺癌32例，鳞状细胞癌18例，其他10例。对照组男性41例，女性19例；年龄37～78(56.24±5.33)岁；肿瘤分期：Ⅲ期47例，Ⅳ期13例；肿瘤类型：腺癌34例，鳞状细胞癌17例，其他9例。两组受试者性别、年龄、肿瘤分期及种类等一般资料比较，无统计学差异。所有患者均进行1年随访，随访截止时间为2018年5月。两组均未出现脱落病例，对照组和试验组实际入组例数均为60例。

1.2 治疗方法

对照组实施同步放化疗：① 调强放疗：患者取仰卧位于CT模拟机上体膜固定，增强CT扫描，每层扫描间距3 mm，由主治医师勾画靶区，拟定放疗方案，放疗剂量60～66 Gy/30～33 F，200 cGy/次，1次/天，5次/周，连续6周。② TP方案化疗：放射治疗d 1，给予紫杉醇注射液(厂家：海口市制药厂有限公司，规格：30 mg/5 ml，批次：20150414)150 mg/m2静脉注射；d1～3给予注射用顺铂(厂家：通化茂祥制药有限公司，规格：20 mg，批次：20140506)30 mg/m2静脉注射；以21天为1个周期，两组治疗2个周期。紫杉醇治疗前12 h与6 h分别口服醋酸地塞米松片(厂家：天津药业集团新郑股份有限公司，规格：0.75 mg，批次：20150304)10 mg，治疗前30 min时肌内注射盐酸异丙嗪注射液(厂家：天津药业集团新郑股份有限公司，规格：50 mg/2 ml，批次：20150303)25 mg及西咪替丁(厂家：湖南天鑫药业有限公司，规格：0.2 g/2 ml，批次：20150210)300 mg。同时，于化疗期间给予患者抑酸、镇吐、营养支持等治疗。

试验组治疗：在对照组基础上加用二甲双胍治疗，放射治疗d1起，口服二甲双胍片(厂家：重庆科瑞南海制药有限责任公司，规格：0.5 g/片，批次：20150903)，0.5 g/次，2次/天，每周增服0.5 g，直至1 g/次，2次/天，连续6周。

1.3 疗效评价标准

疗效评价参照实体瘤疗效评价标准[4]。完全缓解(CR)：肿瘤完全消失，无复发、无转移持续4周以上。部分缓解(PR)：肿瘤消退>50%以上。稳定(SD)：肿瘤消退<50%或增大<25%。进展(PD)：肿瘤增大>25%或有新病灶出现。总有效率=(完全缓解 + 部分缓解)/总例数 × 100%。

1.4 观察指标

① 观察两组患者治疗后临床疗效。② 观察两组不良反应发生情况，包括消化道反应、放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制、皮肤疾病等。③ 观察两组患者随访1年后生存时间。

1.5 统计学分析

采用SPSS 19.0统计软件处理研究数据。计数资料及率的比较采用χ2检验，采用Kaplan-Meier法来衡量生存时间。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

试验组PD明显低于对照组(P<0.05)，总有效率明显高于对照组(P<0.05)，而两组CR、PR、SD比较无统计学差异，见表1。

2.2 不良反应

试验组和对照组各不良反应发生率比较差异无统计学意义，见表2。

表1 两组患者近期疗效比较 n=60，n(%)

表2 两组患者不良反应比较 n=60，n(%)

2.3 生存时间

试验组患者中位生存时间为10.831个月(95%CI为10.335～11.327个月)，生存率为61.67%；对照组患者中位生存时间为9.641个月(95%CI为8.951～10.332个月)，生存率为40.00%。两组患者中位生存时间、生存率比较有统计学差异(χ2=21.264，P=0.000；2=5.635，P=0.018)，见图1。

图1 两组患者生存时间比较

3 讨论

NSCLC是世界范围内临床常见高发病率、高死亡率恶性肿瘤疾病之一，NSCLC发病早期确诊可采用手术根除术治疗，但临床确诊时40%～50%为Ⅲ～Ⅳ期，发展为局部晚期或晚期，主要采用放化疗综合治疗。但近年研究显示，常规放疗治疗效果不理想，5年生存率低，患者不良反应大；单一化疗药物治疗也存在治疗效果不佳现象[5]。

调强放疗是目前治疗恶性肿瘤较先进技术，其是在三维适形放疗基础上改善而来，三维适形放疗能在三维方向上使靶区形状体积与射线剂量体积一致，提高靶区照射量，降低健康组织照射剂量。调强放疗不仅具备三维放疗的特点，同时还能调整靶区适形与剂量强度，优化剂量强度调整，提高NSCLC局部控制率和远处转移率。但单一调强放疗治疗NSCLC晚期5年生存率仍较低，约为19%。有研究报道，调强放疗联合紫杉醇治疗NSCLC的肿瘤控制率和临床疗效较好[6-7]。

二甲双胍是临床常用降糖药物，主要用于治疗2型糖尿病。但研究发现，二甲双胍对肺癌、胃癌、胰腺癌等多种类型肿瘤细胞有抑制作用，同时还能增强肿瘤病灶放射治疗与化疗药物敏感性，促使化疗药物耐药性逆转，提高临床疗效[8-9]。

本研究结果显示，试验组PD明显低于对照组，总有效率明显高于对照组，而两组CR、PR、SD比较差异无统计学意义，这与李丹明等[10]研究结果基本相似，提示采用二甲双胍联合同步放化疗治疗NSCLC有临床疗效。两组各不良反应发生率比较无统计学差异，这与Rossi等[11]研究结果基本相一致，提示二甲双胍联合同步放化疗治疗NSCLC不会增加药物毒副作用，患者均可耐受。此外结果还显示，试验组患者中位生存时间为10.831个月，生存率为61.67%；对照组患者中位生存时间为9.641个月，生存率为40.00%。两组患者中位生存时间、生存率比较有统计学差异，与熊德明等[12]研究结果基本相符，提示二甲双胍联合同步放化疗治疗NSCLC能延长患者的生存时间。

综上所述，本研究通过二甲双胍联合同步放化疗治疗NSCLC患者疗效观察显示，二者联合治疗NSCLC临床疗效好，不良反应轻，患者耐受性好，可延长患者生存时间，对临床治疗NSCLC具有一定参考价值。