坤泰胶囊联合芳香化酶抑制剂来曲唑OI方案治疗多囊卵巢综合征不孕症100例

李幸丽

(平煤神马医疗集团总医院 妇科，平顶山 450003)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育龄期女性常见的生殖内分泌疾病，发病率为5%～10%[1-2]，因其所导致的无排卵性不孕所占比例高达70%[3]，因此对于这类患者的助孕治疗一直备受关注，如何提高PCOS患者的排卵率、临床妊娠率以及妊娠结局也一直被视为难题。促排卵是根据患者有排卵或无排卵的类型及医疗干预的目的，希望得到多个成熟的卵母细胞，卵巢刺激分为诱导排卵(ovulation induction，OI)和控制性卵巢刺激(controlled ovulation stimulation，COS)。其中OI是指对无排卵妇女进行卵巢刺激，通过模仿生理性的一个优势卵泡的选择和排卵来恢复正常的生理功能，进而形成正常的排卵周期，被广泛应用于PCOS所致不孕症的治疗[4]。2000年Mitwally等[5]首次发表了运用芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors，AI)来曲唑(letrozole，LE)促排卵的报道。此研究结果显示：经LE治疗后的排卵率可高达77%，与枸橼酸氯米芬(chloramiphene，CC)组相比较差异无统计学意义。LE的促排卵机制是通过抑制芳香化酶的合成进而减少雄激素向雌激素的转化，降低体内雌激素水平，解除下丘脑-垂体-卵巢轴(hypothalamic-pituitary-ovarian axis，HPOA)的负反馈抑制作用，导致促性腺激素(gonadotropin，Gn)分泌增加，最终达到促进卵泡发育的目的。芳香化酶是催化雄激素向雌激素转化的限速酶，可催化雄烯二酮(androstenedione，AND)和睾酮(testosterone，T)转化为雌酮(estrone, E1)和雌二醇(estradiol，E2)。2013年美国内分泌学会和欧洲内分泌学会在《内分泌学会多囊卵巢综合征诊治指南》中建议：对于PCOS合并无排卵性不孕症患者，建议首选CC或LE[6]，因此LE目前也是OI方案中的一线促排卵药。坤泰胶囊是目前临床上应用较为广泛的中成药制剂，现代药理学研究结果显示：坤泰胶囊能够通过调节内分泌水平，改善卵巢功能[7]，同时可降低雌性大鼠体内血清黄体生成素(luteinizing hormone，LH)及T水平[8]，改善不孕症患者的子宫内膜容受性[9-10]，进而提高妊娠率，改善不良妊娠结局。本研究收集PCOS合并不孕症患者100例，旨在探讨坤泰胶囊联合芳香化酶抑制剂来曲唑OI方案在PCOS不孕症治疗中的临床疗效，为激素替代疗法寻找等效或替代的药物。

1 资料与方法

1.1 病例来源

选取 2016年6月～2018年9月平煤神马医疗集团总医院妇科门诊就诊的已婚且有生育要求的PCOS不孕症女性100名，采用随机数字表法将100例患者随机分为观察组和对照组两组。

1.2 诊断标准

PCOS诊断标准参照2003年鹿特丹诊断标准[11]：① 稀发排卵或无排卵。② 高雄激素血症或高雄激素临床表现。③ 超声卵巢多囊改变，至少一侧卵巢有直径2～9 mm的小卵泡≥12个，和(或)一侧或卵巢体积≥10 cm3。④ 3项中符合2项并排除其他高雄激素病因，如先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤。

不孕症诊断标准：育龄夫妇双方同居1年以上，有正常性生活，未采取任何避孕措施的情况下，未能成功怀孕者为不孕[12]。

1.3 纳入和排除标准

纳入标准：① 符合PCOS及不孕症诊断标准者。② 已婚有生育要求，且男方精液常规检查正常者。③ 输卵管造影检查提示至少有一侧输卵管通畅者。④ 3个月内未使用与本试验同类的中药或西药进行治疗者。⑤ 本研究经平煤神马医疗集团总医院伦理委员会审批，所有受试者均签署知情同意书。

排除标准：① 因器质性病变(生殖器官解剖异常、合并良性或恶性肿瘤等)所致不孕症者。② 因染色体异常或家族遗传疾病所致不孕者。③ 因泌尿生殖系统感染所致不孕者。④ 男方因素所致不孕者。⑤ 合并有其他精神疾病、代谢性疾病、传染性疾病者。⑥ 正在接受其他临床试验者。

1.4 药物

坤泰胶囊由贵阳新天药业股份有限公司生产，批准文号：国药准字Z20000083，规格为500 mg/粒；来曲唑由江苏恒瑞医药股份有限公司生产，批准文号：国药准字H19991001，规格为2.5 mg/片；人绒毛膜促性腺激素(HCG)由丽珠集团丽珠制药厂生产，批准文号：国药准字H44020673，规格为2000 IU/支；地屈孕酮片由AbbottBiologicalsB.V.生产，进口药品注册号：H20130110，规格为10 mg/片。

1.5 分组和治疗方法

采取随机数字表法将100例患者随机分成观察组和对照组，每组各50例。对照组于月经周期d5开始口服LE，2.5 mg/d，每天1次，连续服用5天，若当月未妊娠者于次月月经周期d5再次服用，观察时间为3个月经周期。观察组在对照组的基础上加服坤泰胶囊，2000 mg/d，每天3次，连续服用(月经期不停服)。两组患者均于月经周期d8开始超声下监测卵泡，当主导卵泡直径>18 mm或者超过两个卵泡直径>16 mm，肌内注射HCG 5000～10 000 IU，并加服地屈孕酮片10 mg/d，每天2次进行黄体支持，指导同房，于隔日行超声监测确认是否排卵。

1.6 观察指标

① 两组患者用药5天后E2水平。② HCG日子宫内膜(endometrium，Em)厚度。③ 从月经周期d10起，视卵泡生长情况进行宫颈口开合、拉丝度、羊齿状结晶观察，即宫颈黏液评分。④ 于月经周期d8开始超声下监测卵泡，计算成熟卵泡个数。⑤ 排卵率以及妊娠率。

1.7 不良反应

观察两组患者有无头晕、头痛、恶心、呕吐、皮肤过敏以及乳房触痛等不良反应。

1.8 统计学方法

2 结果

2.1 基线情况

观察组平均年龄为(34.56±4.12)岁，BMI平均为(23.91±2.15) kg/m2，不孕时间平均为(2.31±0.82)年。对照组平均年龄为(34.75±3.51)岁，BMI平均为(24.03±1.93) kg/m2，不孕时间平均为(2.4±0.91)年。两组年龄、BMI及病程相比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见图1。

图1 两组患者基线情况的比较

2.2 用药5天后E2水平

观察组用药5天后E2平均水平为(100.92±15.52) pmol/L，对照组用药5天后E2平均水平为(125.34±12.17) pmol/L。两组比较，观察组用药 5天后E2水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见图2。

2.3 HCG日Em厚度

观察组HCG日Em厚度平均为(10.51±2.43) mm，对照组HCG日Em厚度平均为(7.04±1.92) mm。两组比较，观察组的HCG日Em厚度显著大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见图3。

图2 两组患者用药5天后E2水平

图3 两组患者HCG日Em厚度的比较

2.4 宫颈黏液评分

观察组宫颈黏液评分平均为(9.41±2.16)分，对照组宫颈黏液评分平均为(7.93±1.85)分。两组比较，观察组的宫颈黏液评分显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见图4。

图4 两组患者宫颈黏液评分的比较

2.5 完成周期数及成熟卵泡个数

观察组完成周期数129个，成熟卵泡个数平均为(3.21±0.42)个；对照组完成周期数137个，成熟卵泡个数平均为(2.05±0.23)个。两组比较，观察组的治疗周期少于对照组，成熟卵泡个数多于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见图5。

图5 两组患者完成周期数及成熟卵泡个数的比较

2.6 排卵率和妊娠率

观察组排卵率为86.05%，治疗后21例妊娠，其妊娠率为42%；对照组排卵率为71.53%，治疗后16例妊娠，其妊娠率为32%。两组比较，观察组的排卵率及妊娠率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见图6。

图6 两组患者排卵率和妊娠率的比较

3 讨论

PCOS因其病因多样性，临床表现异质性很大，发病始于青春期，育龄期较为常见，尤以因PCOS所致不孕近年来成为临床医生诊治的难题，亦为科研工作者研究的热点。目前较为常规的治疗方式即为药物促排卵法助孕，但由于PCOS病因的复杂性导致高排卵率低妊娠率，一直是困扰临床医生的难点。寻求一种改善PCOS患者促排卵妊娠率及妊娠结局的治疗方法，显得尤为重要。中医药在PCOS治疗中疗效显著，有着不可替代的地位，中西医结合治疗本病，不仅能够提高排卵率，同时提高妊娠率，改善妊娠结局，临床上值得推广应用。

LE是已经被列为PCOS不孕症的一线促排卵药物，最初用于乳腺癌的治疗，近年来相关研究证实其临床疗效优于雌激素受体拮抗剂CC[13-14]，临床上广泛应用。LE为人工合成苄三唑类衍生物，是芳香化酶抑制剂中常见的一种，其促排卵的机制是通过抑制芳香化酶的合成，进而抑制雄激素向雌激素的转化，降低人体内雌激素的水平解除下丘脑—垂体—卵巢轴(HPOA)的负反馈作用，促进垂体内促性腺激素的分泌，进而刺激卵巢内卵泡的生长及发育[15]。

坤泰胶囊组方药效分析，熟地黄补肾养血益精、阿胶补血滋阴润燥，二者共奏滋阴养血之功；黄芩具有清热之功；白芍养血调经、平抑肝阳；黄连燥湿清热；茯苓健脾利水渗湿。诸药合用，可共奏补肾滋阴养血、益气健脾祛湿之功。动物实验研究表明，坤泰胶囊可通过氧化应激途径上调卵巢内超氧化物歧化酶的水平，调节Bcl-2及Bax蛋白的表达，从而改善卵巢功能[16-17]；坤泰胶囊还可改善血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)和LH水平，主要是通过调节去甲肾上腺素及5-羟色胺的水平，进而通过调节HPOA改善卵巢功能[18-19]。

本研究结果显示，观察组的HCG日Em厚度、宫颈黏液评分及成熟卵泡个数显著高于对照组，观察组的治疗周期及用药5天后血清E2水平显著小于对照组，且观察组的排卵率及妊娠率显著高于对照组，说明坤泰胶囊能够通过调节PCOS患者HPOA进而降低血清雌激素水平，且能够有效弥补LE临床促排卵过程中导致的子宫内膜变薄的弊端，进而改善PCOS不孕症患者的子宫内膜容受性，从而提高此类患者的排卵率与妊娠率。