阿替普酶联合阿加曲班治疗急性脑梗死患者的临床疗效观察

刘 丹，高立功，谭文刚

(驻马店市中心医院神经内科，驻马店 463000)

急性脑梗死(又称急性缺血性脑卒中，acute cerebral infarction)是常见的神经系统疾病，如果不及时治疗，可能会引起严重的神经功能缺损。急性脑梗死的病死率及致残率较高[1],恢复过程缓慢，并发症棘手，给家庭和社会造成沉重负担[2]。近年来随着静脉溶栓研究的进展，急性脑梗死的病死率及致残率有所降低。但是，临床上静脉溶栓后即刻神经功能缺损症状出现好转但24 h内症状再次加重的患者日益增多[3-4]。本研究旨在探讨减少静脉溶栓后症状反复的治疗方法，报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

纳入标准：选择我院2017年2月～2019年9月收治的急性脑梗死患者为研究对象，纳入对象均符合《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010年》的诊断标准，入组患者均经头颅CT或MRI证实有脑梗死病灶。入组108例患者，发病时间均为4.5 h以内，其中合并糖尿病患者34例，合并高血压病患者41例，合并心房颤动患者26例，中枢神经系统血管炎患者12例，合并卵圆孔未闭患者6例，不明原因9例。入组患者均知情同意。

排除标准：① 既往有颅内出血病史者。② 近3个月有头颅外伤史、大面积脑梗死或心肌梗死病史，且遗留严重神经功能缺损者。③ 近3周内有胃肠或泌尿系统出血者。④ 近2周内进行过大型外科手术者。⑤ 近1周内有不可压迫部位的动脉穿刺者。⑥ 严重心、肾、肝功能不全或严重糖尿病如酮症酸中毒或高渗性昏迷患者。⑦ 已经或目前正在口服抗凝药，且国际标准化比值>1.5。⑧ 48 h内接受过肝素化治疗(活化部分凝血酶时间超出正常范围)。⑨ 血小板<80×109/L。血糖<2.7 mmol/L。血压：收缩压>180 mmHg，舒张压>110 mmHg者。对rt-PA及阿加曲班过敏者。梗死最大面直径>3 cm及查体考虑大血管梗死者。研究过程中入组患者因各种自身原因要求退出者。

1.2 研究流程

入组患者108例，男性60例，女性48例；年龄52～81岁，平均(67.1±3.9)岁。随机分为研究组50例：男性26例，女性24例，NIHSS评分(14.7±4.1)分，Barthel指数评分(40.8±6.3)分，其中合并糖尿病者16例，合并高血压病者22例，合并心房颤动者12例。对照组58例，男性30例，女性28例，NIHSS评分(15.1±3.9)分，Barthel指数评分(42.7±5.4)分，其中合并糖尿病患者18例，合并高血压病患者19例，合并心房颤动患者14例。两组患者年龄、既往病史、性别、入院时NIHSS评分及Barthel指数评分基础值比较差异均无统计学意义，具有可比性。

入组患者均在时间窗内给予阿替普酶(rt-PA，厂家：德国勃林格殷格翰制药有限公司，国药准字20110051)静脉溶栓治疗。年龄52～80岁者给予0.9 mg/kg，年龄80岁以上者给予0.6 mg/kg，总量不超过90 mg，将总剂量10%的rt-PA在1 min内缓慢静脉注射，剩余90%总剂量1 h微量泵泵入。研究组在静脉溶栓24 h后，在抗血小板、强化他汀、活血化瘀常规治疗的基础上，发病24～48 h时间段内给予阿加曲班(商品名：麦洛畅，厂家：山东新时代药业有限公司，国药准字：H20193263)60 mg/d治疗，48 h～d8给予20 mg/d阿加曲班治疗，分为10 mg/d加入250 ml生理盐水内，每天两次静脉滴注，总滴注时间1 h，治疗时间7天(患者发病d8，当天评估NIHSS评分及Barthel指数评分)。对照组仅采用常规治疗，给予拜阿司匹林100 mg/d，阿托伐他汀钙片剂量为40 mg/d，给予胞二磷胆碱0.5 g/d静脉滴注改善脑代谢，适当扩容。根据《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010年》的诊断标准控制血压、血糖，阿加曲班治疗1周后两组均采用等剂量拜阿司匹林、阿托伐他汀，控制血压和血糖。分别观察两组患者1周、1个月及3个月时的NIHSS及日常生活能力量表(ADL)评分变化情况。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 NIHSS评分

两组治疗1周时NIHSS评分比较有统计学差异(P<0.01)；研究组治疗1个月时NIHSS评分与1周时比较有统计学差异(P<0.01)；研究组治疗3个月时NIHSS评分与同时期对照组比较无统计学差异。见表1。

2.2 Barthel指数评分

两组治疗1周时Barthel指数评分比较无统计学差异；研究组治疗1个月及3个月时Barthel指数评分与1周时比较有统计学差异(P<0.01)；研究组治疗3个月时Barthel指数评分与同时期对照组比较有统计学差异(P<0.01)。见表2。

表1 两组患者NIHSS评分比较

组别例数NIHSS评分治疗1周治疗1个月治疗3个月χ2/t值P值研究组5011.5±2.7b9.6±3.8ab5.2±3.6a5.760.001对照组5816.2±2.212.5±4.7a6.6±3.1a3.920.008t值4.623.933.21P值0.0010.0080.062

同组内与治疗1周时比较，a：P<0.01；同时期组间比较，b：P<0.01

表2 两组患者Barthel指数评分比较

组别例数Barthel指数评分治疗1周治疗1个月治疗3个月χ2/t值P值研究组50 55.5±4.2 75.7±2.9ab 95.3±4.2ab6.970.000治疗组5850.2±3.8 65.4±3.8a80.8±5.4a5.670.001t值0.987.94 6.32P值1.560 0.000 0.000

同组内与治疗1周时比较，a：P<0.01；同时期与对照组比较，b：P<0.01

2.3 死亡及并发症

研究组50例患者死亡6例，死亡率为12%；鼻出血6例；牙龈出血12例；脑出血1例，占比2%。对照组58例患者死亡5例，主要死亡原因为合并症，死亡率为8.62%；鼻出血9例；牙龈出血14例；脑出血1例，占比1.7%。两组差异无统计学意义。

3 讨论

急性脑梗死具有发病突然、进展快、病死率及致残率高、预后差等临床特点，发病后如未及时救治，大面积脑梗死病死率可高达40%～80%[5]。急诊静脉溶栓是目前缺血性脑血管病急性期最直接、最有效、相对简单的治疗方法[6]。由于脑梗死病因学复杂[7]，分型不一，在临床上常见静脉溶栓后即刻症状缓解，但24 h内患者神经功能缺损症状再次加重。本研究探讨了减少静脉溶栓后这种临床现象发生的治疗方法。

rt-PA是一种血栓溶解药，主要药效成分是糖蛋白，临床中常作为一种纤溶酶原激活使用。rt-PA较尿激酶具有较强的亲和纤维蛋白的能力，特异性强，可高效激活血栓中的纤溶酶原[8]，防止系统性纤维蛋白溶解发生。

阿加曲班(argatroban anhydrous)为抗凝血药，临床上主要用于改善发病48 h内的缺血性脑梗死急性期患者的运动麻痹等神经症状和日常活动(饮食、步行、起立、坐位保持等)。

本研究中，静脉溶栓后联合应用阿加曲班，常见的并发症为出血，包括鼻出血、牙龈出血、消化道出血、脑出血，发生率两组比较无统计学差异，考虑可能因样本量较小。再者，本研究中，80岁以上的急性脑梗死患者的rt-PA剂量相对偏小，梗死灶面积相对较小。由于出血病例数相对较少，可能的病理学机制尚不清楚。对于静脉溶栓后神经功能缺损症状加重的患者，应用rt-PA后24 h给予阿加曲班治疗，可能的病理学机制为通过凝血酶失活和对血管内皮发挥抗凝作用来促进血管再通[9]或维持已经再通血管，但目前国际上文献报道的阿加曲班用量暂无一致性标准，有待我们加大样本量对比研究不同剂量阿加曲班的作用。

本研究结果显示，静脉溶栓后给予阿加曲班治疗+常规治疗的研究组与静脉溶栓后仅给予常规治疗的对照组相比，在阿加曲班治疗1周时，研究组神经功能缺损症状的改善明显优于对照组。这与Barrcto等[10]的研究结果一致。考虑人种原因，本研究中阿加曲班总剂量与Barrcto等研究的总剂量相比较低。两组在治疗3个月时差异不大，考虑后期患者可能经过强化他汀、康复治疗等一系列治疗措施改善了神经功能缺损。综上，静脉溶栓后24 h内应用阿加曲班对改善患者早期临床症状可能是有益的。