控释地诺前列酮栓用于足月妊娠引产的回顾性分析

王艺潼，董晓静，蒋维贞，邓茗予

（重庆医科大学附属第二医院妇产科，重庆）

0 引言

妊娠晚期引产是指在自然临产前通过药物等手段使产程发动，达到分娩目的。宫颈成熟度是引产成功的重要因素。地诺前列酮是通过FDA认证的促宫颈成熟药物，用于足月妊娠有引产指征的产妇。目前临床上常用的地诺前列酮制剂为一种含10mg地诺前列酮的控释阴道栓剂（欣普贝生）。本研究通过对重庆医科大学附属第二医院使用欣普贝生引产孕妇的宫颈评分进展、产程、妊娠结局等资料进行回顾分析，探究欣普贝生在初产妇、经产妇促宫颈成熟、催引产的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2012年01月至2019年02月于重庆医科大学附属第二医院产科住院分娩孕妇。

纳入标准：单胎妊娠；头先露；孕周≥37周；宫颈评分≤6分；使用欣普贝生引产且放置次数为1次;排除标准：重复使用欣普贝生，即放置次数≥2次；资料不完整。

1.2 欣普贝生使用、监测及效果评价

对欣普贝生使用的方法及监测均按统一标准执行。严格按照药品使用说明使用。常规消毒外阴后将1枚地诺前列酮栓（欣普贝生，英国 CTS 公司（Controlled Therapeutics（Scotland）Limited）］生产，含10 mg前列腺素E2）横置于阴道后穹窿深处，嘱孕妇平卧20～30 min。放置期间定期监测胎心、宫缩频率、宫缩持续时间和宫缩强度。若孕妇出现临产、破膜、严重恶心、呕吐、低血压、心动过速、子宫过度刺激、强直宫缩或胎儿窘迫等情况或药物放置24 h未临产，立即取出药物。欣普贝生效果评价：促宫颈成熟有效=用药后24小时内临产或宫颈评分提高≥2分[1]。

1.3 分组及观察指标：

1.3.1 分组：将研究对象按照产次分为初产妇、经产妇两组；

1.3.2 观察指标：(1)有效性：促宫颈成熟有效率、宫颈评分进展(取出欣普贝生与放药时宫颈评分差值)、放药至临产时间、潜伏期、临产至阴道分娩时间、放药至阴道分娩时间；(2)安全性：剖宫产率、羊水粪染、胎儿窘迫、产时产后高血压、产后出血、软产道损伤、新生儿阿普加评分、新生儿血气分析情况。

1.4 统计学方法

1.4.1 分析软件：采用SPSS 25.0进行分析。

1.4.2 计量资料：符合正态分布采用t检验或方差分析进行分析，数据用均值±标准差描述；不符合正态分布采用非参数检验进行分析，数据用中位数（第一四分位数，第三四分位数）描述。

1.4.3 计数资料：采用卡方检验进行分析，数据用频数（频率）进行描述。

1.4.4 结果解读：P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

本次研究共纳入符合标准的孕妇1262例，其中初产妇1113例，经产妇149例。

初产妇、经产妇组年龄分别为(27.86±3.40)岁、(31.05±4.97)岁，两组有显著差异（P＜0.05）。两组引产时孕周分别为(40.31±0.93)周、(40.38±0.81)周，组间差异无显著性（P＞0.05）。见表 1。

表1 两组一般资料比较

2.2 引产指征

初产妇引产中指征主要为超期妊娠（孕40-40+6周），其次为延期妊娠（妊娠已达41周仍未临产者）、胎膜早破及妊娠期糖尿病，共占引产总数的87.0%。经产妇引产指征中比例最高仍为超期妊娠（孕40-40+6周），其次为延期妊娠、妊娠期糖尿病和胎膜早破，前四者比例占87.8%。见表2。与初产妇相比，经产妇因妊娠期糖尿病引产的比例增加。

表2 引产指征

2.3 欣普贝生有效性

纳入1262例，其中欣普贝生促宫颈成熟有效者1169例，总体有效率为92.6%。初产妇组中，促宫颈成熟有效率为92.2%（1026/1113），放药后24小时较引产前宫颈评分进展中位数为4.00分，放药至临产时间、潜伏期、临产至阴道分娩时间、放药至阴道分娩时间的中位数分别为8.33、6.00、7.72、15.92小时。经产妇组中，促宫颈成熟有效率为96.0%（143/149），放药后24小时较引产前宫颈评分进展中位数为5.00分，放药至临产时间、潜伏期、临产至阴道分娩时间、放药至阴道分娩时间的中位数分别为6.92、4.00、4.84、12.16小时。经产妇宫颈评分进展较初产妇显著，产程相关时间较短，差异均有显著性（P＜0.05）。见表3、表4。

表3 欣普贝生促宫颈成熟的效果观察

表4 欣普贝生放置与产程时间的关系分析

2.4 欣普贝生对母儿的影响

纳入对象总剖宫产率为29.7%，初产妇组明显高于经产妇组（P＜0.05）。总羊水粪染率为19.7%，产后出血发生率为2.4%，两组组间均无显著差异（P＞0.05）。总胎儿窘迫及产时产后高血压发生率分别为1.1%、0.1%，均发生在初产妇组。初产妇组会阴切开、阴道裂伤及新生儿脐动脉血气分析PH<7.2发生率均高于经产妇组（P＜0.05），两组间会阴裂伤、宫颈裂伤及新生儿血气分析剩余碱<-12发生率差异无显著性（P＜0.05）。见表5。两组中剖宫产指征均主要为社会因素（即孕妇要求的剖宫产），次要为产程异常，包括活跃期停滞、持续性枕横位、持续性枕后位、胎头下降停滞、第二产程延长，初产妇中因社会因素、产程异常转剖宫产者所占比例分别为61.9%、24.1%，经产妇中分别为70%、20%。见表6。

表5 欣普贝生对母儿的影响

表6 剖宫产指征

3 讨论

3.1 欣普贝生的作用机制及特点

欣普贝生是一种控释阴道栓剂，每枚栓剂含10mg前列腺素E2，在胎膜完整的孕妇中放置24小时内以大约0.3mg/h的速率持续释放，在胎膜早破的孕妇中释放速率更高，栓剂由可回复装置包裹[2]。其优点在于操作简便、有效控释、易于取出。

前列腺素E2可通过以下三种机制促宫颈成熟：（1）激活胶原酶及弹性蛋白酶，使宫颈胶原纤维崩解，同时提高黏蛋白产量，使黏多糖浓度发生变化，透明质酸水平升高，从而软化宫颈；（2）直接作用于子宫平滑肌的收缩蛋白，同时增加子宫体肌细胞内游离钙离子浓度，促进子宫平滑肌收缩，胎先露压迫宫颈，从而机械性扩张宫颈；（3）促进子宫平滑肌细胞的间隙连接形成，增加子宫肌层缩宫素受体量，提高子宫对缩宫素的敏感性，从而诱发宫缩[3]。

3.2 欣普贝生的有效性

既往国内研究报道欣普贝生促宫颈成熟有效率为88.4%-93%[1,4]，而近年来国外研究显示为65.8%-82.8%[5-8]，国内外研究结果差异可能与促宫颈成熟有效的定义不同有关。本研究中总体促宫颈成熟有效率为92.6%，其中经产妇组较初产妇组有效率稍高。本研究结果还表明，初产妇及经产妇组宫颈评分在欣普贝生放置前后均有显著进展，初产妇宫颈评分提高中位数为4分，经产妇为5分。虽然本研究为回顾性研究，时间跨度较长，但在分析数据时，潜伏期按照新产程定义为临产至宫口扩张6cm。结果显示初产妇组潜伏期中位数时间为6.00小时，而文献报道自然临产初孕妇的潜伏期为14.2小时[9]，说明欣普贝生的应用可有效缩短潜伏期。本研究发现，经产妇应用欣普贝生引产放药至临产时间明显短于初产妇，提示在欣普贝生临床应用中应加强对经产妇宫缩情况及宫颈进展的监测，以便在临产时及时取出，避免过长时间的放置引起宫缩过频等情况。初产妇中阴道地诺前列酮栓发生自行脱落时，如未达到促宫颈成熟或诱发临产效果，考虑到初产妇使用欣普贝生后临产时间相对较长，可充分评估后再次予以阴道放置欣普贝生。

既往多项研究表明，由于夜班期间医护人员数量减少、精神疲惫、医疗监督更大程度依靠初级人员等因素，日间分娩较夜间分娩更为安全[10-14]，因此合理预测引产时间进程，尽可能实现日间分娩对临床工作较有意义。本研究显示初产妇、经产妇由放药至阴道分娩时间中位数分别为15.92小时、12.16小时，因此，初产妇建议16点-18点放药、经产妇均20时-22时放药，使初产妇、经产妇分娩时间为次日8-10点，以期实现日间分娩最大化。

3.3 欣普贝生的安全性

文献中初产妇、经产妇足月妊娠单胎头位阴道试产转剖宫产率分别为51.7%、14.6%[15]，国外研究报道初产妇、经产妇阴道放置欣普贝生后剖宫产率分别为37.9%、7%[16]，而本研究中阴道放置欣普贝生后总剖宫产率为29.7%，其中初产妇32.8%，经产妇6.7%，与国外文献报道一致。提示此方法并不增加医疗性剖宫产率。本研究剖宫产指征分析结果表明社会因素剖宫产（即孕妇要求的剖宫产）占比最大，回顾临床病例资料发现，233例社会因素剖宫产中大部分病程或沟通中均提到孕妇剖宫产意愿与分娩疼痛相关，而研究对象中阴道分娩者分娩镇痛率明显高于剖宫产，提示临床中应更加积极关注孕妇精神、情绪状态，适时应用分娩镇痛缓解孕妇疼痛，增加孕妇阴道试产信心，减少社会因素剖宫产。

本研究中羊水粪染发生率为19.7%。胎儿窘迫为1.0%。产后出血2.4%。产时产后高血压1例，发生率极低。近年来国外大样本临床研究报道足月妊娠分娩中羊水粪染发生率为7%-22.1%[17-19]，胎儿窘迫7.1%-21.6%[20,21]，产后出血4.0%-8.7%[22,23]。证实欣普贝生催引产并未增加以上不良妊娠结局发生率。初产妇组新生儿脐动脉血气分析PH值＜7.2发生率为18.8%，低于杨冰等[24]研究中正常新生儿组酸中毒发生率，而经产妇组较初产妇组更低，与Westerhuis Michelle等[25]研究结果一致。说明欣普贝生催引产对新生儿是安全的。中国西部的一项回顾性队列研究报道[26]阴道分娩中初产妇会阴切开率为52.9%，经产妇为18.4%，本研究中总体会阴切开率为24.5%，其中初产妇会阴切开率为28.1%，经产妇会阴切开率为5.0%，提示使用欣普贝生未增加会阴切开发生率。初产妇会阴切开率明显高于经产妇，可能由于初产妇在分娩过程中会阴体过长、过厚、伸展不良[27]。初产妇阴道裂伤发生率明显高于经产妇组，这一结果与既往研究报道一致[28]，可能与初产妇情绪恐惧、焦虑等导致胎先露压迫盆底组织致软产道充血有关。证实欣普贝生用于足月妊娠引产是安全的，不增加产科并发症的发生。

综上所述，欣普贝生用于初产妇及经产妇足月妊娠引产均可显著改善宫颈条件，促进产程进展，且并未明显增加不良妊娠结局发生率。基于分娩安全性考虑，针对拟用欣普贝生促宫颈成熟、催引产的初产妇可于16时-18时放药，经产妇于20-22时放药，以期实现最大化日间分娩。虽然本研究样本例数较大，但为回顾性研究，存在一定局限性。如果能进一步进行大样本前瞻性研究，将具有更大的临床意义。