儿童脑型肾上腺脑白质营养不良中医临床辨治经验

常琳琳，米 雪，都修波，郑 宏，马丙祥

(1.河南中医药大学2017级硕士研究生，河南 郑州 450046； 2.河南中医药大学第一附属医院儿科，河南 郑州 450000)

肾上腺脑白质营养不良(adrenoleukodystrophy，ALD)是一种由ATP结合盒转运子亚家族D成员1(ABCD 1)基因突变造成的神经退行性疾病，呈X-连锁隐性遗传[1-2]。临床以脑内进行性炎性脱髓鞘，肾上腺功能不全，组织和体液中极长链脂肪酸(VLCFA)的异常积累，以及各种神经认知和行为异常为主要表现[3]。本病发病率低，90%以上是男性，极少数为女性杂合子[4]。根据起病年龄、受累部位、进展速度等，将其分为：儿童脑型、肾上腺脊髓神经病型、青少年脑型、成人脑型、单纯Addison病、无症状型。现将结合临床案例从中医学的病机及治则分析儿童脑型肾上腺脑白质营养不良。

1 病 机

依据本病的临床特点及表现，可归属于中医学“痿证”“痿痹”“癫狂”“健忘”等范畴，病机特点是本虚标实，脾肾亏虚为本；风、火、痰、瘀交结为标。肾为先天之本，藏精、主骨、生髓，精髓上注于脑；脑为髓海，元神之府，总众神。故肾精充足，髓海得养，则脑发育健全，思维敏捷，筋骨强健有力，活动正常；肾精不足，髓海失充，神机失用则表现为记忆力减退、认知缺陷、肢体乏力、步态不稳，甚至耳闭目盲、肢体痿废不用等病变。《灵枢·海论》记载：“脑为髓之海……髓海有余，则轻劲多力，自过其度。髓海不足，则脑转耳鸣，胫眩冒，目无所见，懈怠安卧。”肾精禀受于父母，有赖于后天水谷精微之充养才能日渐充盛，因此脑髓失充离不开脾之运化。《医林改错》曰：“灵机记性在脑者，因饮食生气血……精汁之清者，化而为髓，由脊骨上行入脑，名曰脑髓。”可见记忆力减退是由脾虚运化失职，精微难以充养脑髓所致。脾、肾两脏生理上相互依存，肾精的充养有赖于脾的健运，脾气的运化也需借肾阳的温煦；病理上又相互影响，故本病以脾肾亏虚为本。

随着疾病的进展，后期以神经系统症状为主，可表现为癫痫、精神行为异常等。脾肾虚弱，气血生化不足，津液耗伤，日久则肝木失养，肝风内动，发为癫痫。《素问·至真要大论篇》云：“诸躁狂越，皆属于火。”日久郁而化火，煎熬血脉，则脑络失润，血脉瘀滞，血不利则为水，水停日久则为痰，故病久不愈则痰瘀内生。两者交结，蒙蔽神机，表现为或精神亢奋，狂躁不安，或沉默痴呆，语无伦次，甚至嗜睡、昏睡，危及生命。《医林改错·癫狂梦醒汤》云：“癫狂……乃气血凝滞脑气。”故本病以风、火、痰、瘀为标。

2 治疗原则

治疗当以补肾健脾、填精益髓、豁痰开窍为主。采用熟地黄、山药、酒山萸肉、牡丹皮、茯苓、泽泻、黄精、牛膝、杜仲、菟丝子、枸杞子、石菖蒲、远志组成基本方临证辨证加减治疗。方以六味地黄丸为基础方滋阴补肾，黄精、牛膝、杜仲强筋骨；菟丝子、枸杞子补肾益精，养血明目；石菖蒲、远志开窍豁痰，醒神益智。若肝风内动为主，则加天麻、钩藤、地龙平肝息风，舒筋止颤；痰阻清窍为主，则加半夏、竹茹祛痰除烦；髓海不足为主，则加龟板填精益髓；气血亏虚为主，则加当归、白芍、黄芪益气养血，濡养筋脉；阳气虚衰为主，则加肉苁蓉、肉桂温肾助阳，温煦筋脉。

3 病案举例

患儿，男，7岁，2017年11月10日初诊。主诉：下肢无力，言语不清2个月余。现症见：下肢无力，右侧为主，走路不稳，易跌倒，言语不清、视力下降。舌体胖大，舌质淡白，苔白厚，脉弱。体格检查示：神志清，精神一般，远、近记忆力减退，计算力、理解力下降，反应迟钝，吐字不清，周身无色素沉着，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，粗侧双眼视力差。心肺腹部检查未见异常，右侧下肢肌力四级，股角80 °，腘角130 °，足背屈角80 °，踝关节抵抗，巴氏征(-)，踝阵挛(-)，脑膜刺激征(-)。既往无特殊病史，无过敏史，家族中无类似疾病史。该患者系G1P1,足月，因双顶径大行剖宫产，出生体质量3.2 kg，生后有缺氧，住ICU治疗1周，诊断为缺血缺氧性脑病，高胆红素血症，照蓝光后黄疸消褪；母孕期无明显不适；患儿翻身、坐、爬等大运动较同龄儿童稍晚，1岁4月龄可独走，跑步时平衡欠佳，语言欠清晰，言语功能有倒退现象。近2个月，患儿视力下降，写字越写越大。辅助检查示：血常规、肝功能、肾功能、血氨、血乳酸等未见异常。2017年10月9日查颅脑MRI(图1)：双侧顶枕叶脑白质内、基底节区及双侧侧脑室旁可见长T1、长T2信号，FLAIR像呈高信号，考虑脑白质病变。2017年11月7日，查基因序列分析发现(图2)：患儿ABCD1基因(NM-000033.3)c.623-624delTG突变。

图1 颅脑MRI图像 图2 基因序列

西医诊断：肾上腺脑白质营养不良(儿童脑型)。中医诊断：痿证，证属脾肾亏虚，髓海失充。治宜补肾健脾，填精益髓，豁痰开窍。给予中药汤剂口服，药物组成：熟地黄20 g，山药10 g，酒山萸肉6 g，枸杞子10 g，菊花6 g，牡丹皮6 g，茯苓10 g，泽泻10 g，菟丝子10 g，牛膝10 g，黄精10 g，谷精草10 g，石菖蒲6 g，远志6 g，杜仲10 g，竹茹6 g，法半夏 6 g。14剂，1 d 1剂，分早晚2次服用。嘱患儿食用油更换为长链脂肪酸含量较少的橄榄油，并注意每日给患儿进行按摩，以防肌肉萎缩。2017年12月12日二诊：患儿夜间易烦躁，不耐刺激，视力减退，行走不稳，记忆力下降，语言及听力下降，反应力差，小便正常，大便稀溏，舌脉同前，治法不变。于上方中加鹿角胶1 g，龟甲胶1 g，继服14剂，1 d 1剂，分早晚2次服用。2017年12月26日三诊：患儿夜间睡眠质量较前改善，纳食有增，烦躁不安情绪稍安稳，双下肢肌肉萎缩亦有改善，行走不稳，记忆力下降，语言及听力下降，反应力差，小便正常，大便稀溏，舌脉同前，治法不变。于上方中加酸枣仁20 g，麦冬12 g，炒麦芽15g。继服14剂，1 d 1剂，分早晚2次服用。后患儿规律复诊，2018年2月26日复查颅脑MRI(图3)：双侧顶枕颞叶脑白质、胼胝体、丘脑、基底节区、内及双侧侧脑室旁可见长T1、长T2信号，FLAIR像呈高信号。对比之前(2017-10-09)结果可知，患儿颅内脱髓鞘病灶向前发展。

2018年3月17日，患儿未再复诊，电话随访了解到，患儿已不能行走，家长表示后期有间断在服用上方治疗，患儿烦躁情绪及夜间睡眠质量较前有好转，纳食尚可。2019年7月23日复诊，症见：身体消瘦，听力视力消失，行走不能，情绪烦躁，近1个月来每日均出现抽搐发作2～3次，持续时间2～3 min。考虑到患儿喂药困难，未予中药，给予左乙拉西坦片(由比利时制药有限公司分包装，国药准字 H20091019，0.25 g/片)，0.15 g/次，1 d 2次，以控制癫痫发作。

图3 颅脑MRI图像

4 讨 论

儿童脑型肾上腺脑白质营养不良是临床常见的、进展速度快且死亡率高的疾病，一般隐性起病，发病早期可出现视力下降、注意力不集中及学习能力下降等，常被误诊为注意缺陷多动障碍。随着大脑进行性脱髓鞘的改变，神经系统症状更加明显，可表现为进行性的运动功能倒退、认知功能减退、视力及听力障碍、肢体无力、小脑共济失调或癫痫发作等，严重者可失去理解语言的能力，最终瘫痪在床、失明、发声不能。该病通常于出现神经系统症状后2～4年内死亡或呈植物人状态。

诊断主要依靠病史、临床症状、生化特异性改变、MRI特异性改变及基因检测作为依据。新生儿筛查：26∶0溶血磷脂酰胆碱(LysoPC)是新生儿X-ALD筛查的敏感生物标志物[5]。生化改变：极长链脂肪酸蓄积，特别是C26∶0和C24∶0增加[4]。影像学改变：脑白质对称性长T1、长T2信号，可累及胼胝体和脑干；病变由后向前发展逐一累及枕顶颞额叶；增强后病灶周围区域强化，呈脱髓鞘样改变，典型征象“蝴蝶”状。MRI表现在一定程度上优于临床表现，在ALD的早期发现及诊断方面具有重要指导价值[6]。基因检测：通过分析ABCD1基因的基因组区域(包含位于Xq28染色体位置的十个外显子，约20 kb)进行检测。ALD女性发病率高于男性，无明显种族差异[7]。目前已发现有超过1 300种突变类型，ABCD1基因存在于Xq28染色体上，包括10个外显子和9个内显子。

本病尚无特异性治疗方法,整体预后较差。造血干细胞移植是早期脑型ALD最有效的，也是唯一能提高存活率和稳定神经症状的治疗方法；但其进展期约为12～18个月，故需尽早诊断、早治疗[8]。笔者认为：对于已失去最佳治疗时机的患儿来说，提高有限时间生活质量是治疗的关键。本病虽然病因复杂，表现多样，但中医学病机以脾肾亏虚为本，风、火、痰、瘀为标，治疗当以补肾健脾，填精益髓，豁痰开窍为主。