布地奈德与泼尼松分别联合硫唑嘌呤治疗自身免疫性肝炎

马春燕 鲁雅妮 杜锋 何亚莉 常婷婷

自身免疫性肝炎(AIH)的发生因素较多，多与遗传、免疫失调等因素有关，根据特点可分为以肝炎为主型及以胆系损伤两种类型，AIH不治疗或治疗不及时易诱发肝硬化与肝衰竭[1-2]。药物治疗是AIH的主要治疗方案，其中以泼尼松、硫唑嘌呤等药物较为常用。研究发现，布地奈德对AIH有明确疗效[3-4]，但目前仍缺少临床对照研究。本研究将布地奈德联合硫唑嘌呤治疗45例AIH患者与泼尼松联合硫唑嘌呤治疗45例AIH患者的疗效进行对比，现报道如下。

资料与方法

一、临床资料

选取2015年1月至2018年1月宝鸡市中心医院收治的90例AIH患者。研究经医院伦理委员会批准。入选患者按随机数表法进行简单随机分组，布地奈德组与泼尼松组各45例。布地奈德组男13例，女32例；年龄27～64岁，平均(47.7±7.2)岁；伴发疾病：干燥综合征7例，甲减5例，类风湿关节炎3例。泼尼松组男13例，女32例；年龄23～62岁，平均(47.5±7.5)岁；伴发疾病：干燥综合征9例，甲减6例，类风湿关节炎1例。2组性别、年龄、伴发疾病等基础资料比较均衡性良好(P>0.05)，具有可比性。

纳入标准：①符合《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015)》[5]中诊断标准，AIH诊断积分系统总积分≥7分；②经肝脏活检确诊；③年龄>18岁；④知情同意。排除标准：①合并其他病毒感染者；②失代偿期肝硬化者；③有药物与酒精依赖者；④合并肝恶性肿瘤；⑤炎症性肠道疾病者；⑥伴血色素沉着症、遗传代谢性疾病者；⑦已知治疗药物过敏者；⑧未完成全程治疗者。

二、方法

患者均予常规对症治疗，包括维生素C片、复合维生素B片、肌苷，上述药物均口服，2片/次，3次/d。在此基础上，①布地奈德组：采用布地奈德联合硫唑嘌呤进行治疗。布地奈德胶囊(阿斯利康生产)3 mg口服，3次/d；硫唑嘌呤(北京嘉林药业股份有限公司)口服，50 mg/d。②泼尼松组：采用泼尼松联合硫唑嘌呤进行治疗。醋酸泼尼松片(许昌奥森制药有限公司)5 mg顿服，第1周30 mg/d，第2周20 mg/d，第3、4周15 mg/d，第5周开始维持10 mg/d。硫唑嘌呤：口服，50 mg/d。均连续治疗2年。

三、观察指标

临床疗效：症状完全消失，血清转氨酶、总胆红素(TBil)、免疫球蛋白G(IgG)、肝组织学恢复至正常范围，为完全缓解；血清转氨酶、TBil、IgG、肝组织学均有所改善但未完全恢复，为部分缓解；上述指标未见明显改善，为治疗失败[5]。

生物化学指标：比较治疗前与治疗后血清ALT、AST、碱性磷酸酶(ALP)、γ-GT水平。

不良反应：记录2组治疗期间药物相关不良反应发生情况。

四、统计学方法

结 果

一、临床疗效

布地奈德组完全缓解33例、部分缓解7例、治疗失败5例，总缓解率88.89%(40/45)。泼尼松组完全缓解25例、部分缓解7例、治疗失败13例，总缓解率71.11%(32/45)。布地奈德组临床总缓解率高于泼尼松组 (χ2=4.444，P<0.05)。

二、生物化学指标

2组治疗前的各血清指标水平基本相当(P>0.05)。治疗2年后，2组血清ALT、AST、ALP、γ-GT水平均较治疗前显著下降(P<0.05)。布地奈德组治疗后的血清ALT、AST、ALP、γ-GT水平显著低于泼尼松组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后生物化学指标的比较(U/L，±s)

三、不良反应

两组共出现药物相关不良反应23例，布地奈德组腹泻、恶心各2例，3例感染，不良反应发生率15.56%(7/45)。泼尼松组恶心1例、腹泻2例、2例类柯兴综合征症状、3例消化道溃疡、3例下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制，另有5例感染，不良反应发生率35.56%(16/45)。布地奈德组不良反应发生率明显低于泼尼松组(χ2=4.731，P=0.030)。

讨 论

证据表明，泼尼松单用或联合硫唑嘌呤可大幅提高AIH患者缓解率与生存率[6-8]。其中硫唑嘌呤为6-巯基嘌呤的咪唑衍生物，可释放6-巯基嘌呤拮抗嘌呤代谢，通过烷基化封闭官能团-巯基，从多种途径抑制核酸的生物合成，阻止免疫识别。但泼尼松治疗仍有15%～20%的AIH患者治疗失败[9-11]，提示可寻找新的治疗方式以改善患者预后。

布地奈德为临床常用高效糖皮质激素之一，具有抗炎、提高内皮细胞等作用，并可有效抑制免疫反应，减少抗体合成[12-14]。近年研究发现，布地奈德可使AIH患者受益[15-16]。本研究中，布地奈德组的总缓解率显著高于泼尼松组，提示与硫唑嘌呤合用时布地奈德可发挥更显著的疗效。

AIH的疗程较长，不耐受成为影响治疗效果的重要原因之一。本研究中布地奈德组的不良反应总发生率显著低于泼尼松组，患者耐受更佳。布地奈德具有不良反应轻的特点，首过效应高，约90%经肝首过代谢，代谢物的糖皮质激素活性低，故几乎无全身作用[17-19]。研究发现，2 mg的布地奈德相当于20～30 mg的泼尼松的作用，且对机体下丘脑-垂体-肾上腺轴无明显抑制作用，故长期应用的安全性较高[20]。

综上，布地奈德联合硫唑嘌呤治疗AIH的缓解率高于泼尼松联合硫唑嘌呤，相关实验室指标改善明显，且安全性更高，适合长期使用。