构建吡咯骨架的无金属双环化反应综述

范 威

（滁州城市职业学院 科研处，安徽 滁州 239000）

吡咯是常见的五元杂环化合物[1]，该类衍生物可用作乳腺癌抑制剂[2]、抗惊厥药[2]、NK-2 受体激动剂[3]等。该骨架[4]是Aloracetam[5]、Porphobilinogen[6]、Ketorolac[7]等活性分子的关键母核，如图1 所示。除此之外，在无金属催化下，双环化反应（单组分、双组分、多组分）可以构建多样的吡咯衍生物，受到了合成工作者的青睐。

图1 含有吡咯骨架的活性分子

1 单组分双环化反应

图2 化学方程式1

Hofmann-Loffler-Freyta 反应、Hantzch 反应、Paal-Knorr 反应[8]等是构建吡咯骨架的常用方法。

Xin X 等[9]在无过渡金属条件下，开发了碳酸铯催化的3-氮杂-1,5-烯炔的分子内双环异构化反应，合成2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯，如图2 所示。

Kourra C 等[10]提出了一种由双（三甲基硅烷基）氨基钾促进的串联反应，如图3 所示。通过分子内Michael 加成和炔烃碳环化过程，以良好的收率和高的立体选择性合成了环戊并[c]吡咯-1(2H)-酮。

图3 化学方程式2

Zheng Y 等[11]用三氟化硼乙醚催化三甲基硅取代的内酰胺烯酮，在0 ℃的二氯甲烷中反应2 h，合成了七元并吡咯和八元并吡咯衍生物，如图4所示。该反应的优点是无需金属催化，缺点是大部分产物的分离产率在70%以下，有待改进。

图4 化学方程式3

Muller C H 等[12]通过新颖的分子内抗选择性烯化反应，快速有效地构建了手性反式双吡咯烷，如图5 所示。

图5 化学方程式4

Wang D 等[13]用三苯基膦催化邻硝基取代的氟硼配合物，以31%的产率生成吲哚稠合的氟硼配合物，如图6 所示。

图6 化学方程式5

2 两组分双环化反应

图7 化学方程式6

Zheng D 等[14]提供了由（E）-2-炔基苯基查耳酮和2-异氰基乙酸酯高效合成茚并[2,1-b]吡咯的有效途径，如图7 所示。

Huehls C B 等[15]以N-芳基酮硝酮和活性炔烃为起始原料，在甲苯中反应，非对映选择性地合成了吡咯并吲哚，如图8 所示。

图8 化学方程式7

Chen C-C 等[16]在二氯甲烷中加入炔烃和碘，经过碘鎓离子催化的原子转移环化过程，合成苯并[a]咔唑，如图9 所示。

图9 化学方程式8

Singh K 等[17]发展了分子内螺碳环化和碘化反应，合成了四氢喹啉稠合的四环杂环衍生物，如图10 所示。

图10 化学方程式9

Zhang Z 等[18]报道了1-丙烯酰基-1-N-芳基氨基甲酰基环丙烷与胺的无催化剂反应，通过开环、环化、氮杂加成过程，合成了吡咯并[3,2-c]吡啶，如图11 所示。

图11 化学方程式10

Yang T 等[19]报道了原氰基芳基丙烯酰胺和烷基腈之间的自由基[2+2+1]环化反应，通过[3+2]环加成和还原/分子内内酰胺化过程，合成了26例吡咯并吡啶衍生物，如图12 所示。该反应的显著特点是原子经济性高，试剂易得，官能团兼容性良好。

图12 化学方程式11

Wang B-Q 等[20]以靛红和1,1-烯二胺为原料，氨基磺酸为催化剂，在乙醇和水的混合溶液中回流反应24 h，合成了多取代的喹啉-4-羧酰胺，如图13 所示。15 例产物的产率为62～79%。该反应涉及一步形成喹啉环并伴有酰胺键的形成，适用于喹诺酮-4-羧酰胺类药物或天然产物的合成。

图13 化学方程式12

Zhang J 等[21]描述了炔烃-氰胺或乙酰胺腈与乙酰胺的无金属[2+2+2]环加成反应，如图14 所示。高效合成氨基取代的α-和δ-咔啉。该反应的优点是温度适宜（室温）、产率高（最高产率达到了99%）、区域选择性高。

图14 化学方程式13

Liu C-G 等[22]在不含金属和无叠氮化物的条件，通过异氰酸酯插入法合成了取代的吡咯并[2,3-b]喹啉，如图15 所示。该反应的催化剂为碘，氧化剂为异丙苯基过氧化氢（CHP），溶液为甲基叔丁基醚（MTBE），温度为55 ℃，时间为12 h。底物范围多样，但部分取代基的产物分离产率不理想。

图15 化学方程式14

Wales S M 等[23]报道了二硝基芳烃与N-取代的α-氨基酸的双环化反应，合成了25 例吡咯并氮杂卓衍生物，如图16 所示。该反应的优点是底物范围广，环状、α-单取代和α, α-双取代氨基酸都适用于该反应。产物的硝基可用于进一步操作。

图16 化学方程式15

Hao W 等[24]用碳酸铯促进N-[2-（1-炔基）苯基]碳二亚胺和异氰酸酯，通过[3+2]环加成反应合成了吲哚基咪唑衍生物，如图17 所示。

图17 化学方程式16

Xue Y 等[25]报道了无金属催化下2-异氰基联苯与γ, δ-不饱和肟酯的自由基串联环化反应，在180 ℃条件下反应35 min，通过C-N/C-C/C-C 键的构建，合成了多种二氢吡咯官能化的菲啶，如图18 所示。该反应的优点是反应时间短，缺点是温度过高。

图18 化学方程式17

Duan X-Y 等[26]报道了一种高效且实用的串联环化/加成/环化策略，通过分子内/分子间C-N/C-C/C-C 键的形成，由N-芳基丙烯酰胺与β, γ-不饱和腙合成了吡唑啉官能化的吲哚，如图19 所示。

图19 化学方程式18

3 多组分双环化反应

Ghorbani M 等[27]描述了芳醛、盐酸羟胺和丙二腈在水中的新颖而简单的多组分反应，如图20所示。在较短的时间内合成了1-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-烯。

图20 化学方程式19

Xu H 等[28]发展了在羧酸存在下烯胺酮和靛红的[1+2+3]型环化反应，合成了高度功能的吡咯并[3,4-c]吡啶，如图21 所示。

图21 化学方程式20

Pike R A S 等[29]报道了在碳酸钾催化下，通过碳-碳键的断裂合成2,5-二烷基-4,6,7-三氰基吲哚的反应，如图22 所示。

图22 化学方程式21

He Y 等[30]描述了联烯炔、亚硝酸丁酯、醇的三组分双环化反应，通过[2+2]环加成，1,6-加成和原位扩环生成环丁烯中间体等过程，合成了5-氧代-2H-苯并[g]吲哚-1-氧化物，如图23 所示。

图23 化学方程式22

4 结论

无金属条件下的双环化反应（单组分、双组分、多组分）构建了环戊并[c]吡咯酮、茚并[2,1-b]吡咯、吡咯并吲哚、吡咯并[3,2-c]吡啶等吡咯衍生物，极大地拓展了该类衍生物的多样性。