2型糖尿病患者尿酸、同型半胱氨酸及炎性指标与动脉粥样硬化的关系

史振仙，张金臣，王 敏，刘志勇，张德杰

(中国人民解放军联勤保障部队第928医院，海南 海口 571159)

糖尿病是影响全球超过3.77亿人健康的慢性疾病，以2型糖尿病(T2DM)发病较多[1-3].T2DM作为国内最高发的内分泌系统的疾病，易出现内分泌代谢紊乱，不仅引起血糖升高与胰岛素抵抗，还能引发大血管病变以及微血管病变[4-5].既往有学者[6-7]发现：T2DM的大血管并发症主要在确诊糖尿病9 a后出现，以大中动脉粥样硬化为主，其发病率约为20%，为T2DM患者的主要死因.尿酸(UA)、同型半胱氨酸(HCY)及炎性指标在大血管内皮损伤发展过程中发挥着重要作用，且为心脑血管疾病的危险因素[8-10].但上述指标在T2DM患者体内的代谢水平与动脉粥样硬化的相关性缺乏文献支持.颈动脉内-中膜厚度(IMT)通常被认为动脉粥样硬化的早期标志物，与心血管病及危险因素相关.本文通过监测T2DM患者的UA、HCY、hs-CRP、IL-6、IL-10指标水平与颈动脉粥样硬化的相关性，可为T2DM患者的动脉粥样硬化的早期发现及临床治疗提供依据.

1 资料和方法

1.1 研究对象

收集2015年5月—2018年6月中国人民解放军联勤保部队第928医院门诊及住院诊治的T2DM患者200例，均符合2010年美国糖尿病协会颁布的诊断标准.采用彩色多普勒超声检测IMT值，依据IMT值将患者分为正常组(IMT厚度<0.9 mm)、增厚组(1.3 mm≥IMT厚度≥0.9 mm)、斑块形成组(IMT厚度≥1.3 mm)，各组患者分别为65例、78例及57例.选择同时间段正常健康体检者80例设为对照组.正常组男35例，女30例，平均年龄(57.57±5.78)岁；增厚组男40例，女38例，平均年龄(58.36±4.42)岁；斑块形成组男30例，女27例，平均年龄(59.13±4.93)岁；对照组男40例，女40例，平均年龄(58.99±6.01)岁.各组患者性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性.见表1.

纳入标准：所有受试者临床信息完整，依从性高；所有受试者及家属均知情同意.

排除标准：继发性糖尿病，有严重肝肾疾病、结缔组织病、肿瘤、感染者.

1.2 研究方法

1.2.1 试验方法

所有受试者均检测血清中UA、HCY、hs-CRP、IL-6、IL-10指标水平，并进一步分析T2DM患者颈动脉粥样硬化的危险因素.

1.2.2 颈动脉IMT的测定

所有受试者均保持安静，仰卧位，采用GE-V2V13型彩色多普勒超声仪(GE公司，美国)，探头频率10.0 MHz，从锁骨内侧端逐段开始对双侧颈总动脉、颈内动脉及颈外动脉进行检测，横纵向观察颈动脉IMT二维超声图像.对于斑块形成的受试者，需在邻近病变部位1.0～1.5 cm处测定.每侧颈动脉测量5次，双侧共10次，取平均值，则为颈动脉平均IMT值.

1.2.3 实验室检查

清晨采集所有受试者空腹血3 mL，3 500 r/min离心15 min，分离上清液并提取，采用日立7600全自动生化分析仪(日立高新技术公司，日本)及配套试剂盒检测尿酸、同型半胱氨酸指标水平，所有操作规程均严格按照说明进行.同时采集3 mL空腹静脉血于EDTA抗凝管中，充分混匀后以3 500 r/min离心15 min后提取上清液，采用ELISA法检测血清hs-CRP、IL-6、IL-10水平(日立7600全自动生化分析仪，日本)，2 h之内完成所有检测，严格按照试剂盒(西安宝信生物科技公司)说明书进行操作.

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 各组受试者临床资料

正常组、增厚组、斑块组中的T2DM患者与同期对照组中的健康体检者在性别、年龄、身高、BMI、病程方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05).见图1.

2.2 各组受试者UA、HCY、IMT指标

各组受试者UA、HCY、IMT指标之间比较差异具有统计学意义(P<0.05).T2DM患者血清中UA、HCY及IMT值均较对照组升高；增厚组、斑块组患者与正常组比较，血清中UA、HCY及IMT值均明显升高；斑块组患者血清中UA、HCY及IMT值均高于增厚组.上述所有差异均具有统计学意义(P<0.05).见图2.

2.3 各组受试者血清炎性指标水平

各组受试者血清炎症指标水平比较差异具有统计学意义(P<0.05).与对照组比较，T2DM患者血清中的hs-CRP、IL-6水平均显著升高，而IL-10水平明显下降，差异均具有统计学意义(P<0.05)；与正常组比较，增厚组和斑块组T2DM患者血清中hs-CRP、IL-6水平均升高，IL-10水平下降，差异具有统计学意义(P<0.05)；斑块组T2DM患者血清中hs-CRP、IL-6水平均高于增厚组，IL-10水平较增厚组降低，差异均具有统计学意义(P<0.05).见图3.

2.4 T2DM患者颈动脉粥样硬化相关影响因素的多因素回归分析

将上述通过one-way ANOVA检验得出具有统计学意义的影响因素纳入多因素Logistic分析中，将T2DM患者是否并发颈动脉粥样硬化视为因变量，采用逐步回归法进行筛选.分析结果表明：IL-10是保护因素，UA、HCY、hs-CRP、IL-6是导致T2DM患者颈动脉粥样硬化发生发展的独立危险因素.见表1.

表1 T2DM患者颈动脉粥样硬化相关影响因素的多因素回归分析

Tab.1 Multi-factor regression analysis of related factors affecting carotid atherosclerosis in T2DM patients

指标OR95%CI下限上限UA3.6672.1426.277HCY6.0173.21411.266hs-CRP1.8091.0773.040IL-61.3780.8522.229IL-100.7701.2470.475

3 讨 论

T2DM在全球范围内呈逐年增高的发病趋势，可导致微血管及大血管病变，糖尿病人群较非糖尿病人群的大血管病变发生率显著升高3～4倍，包括肾病、神经病变、动脉粥样硬化(冠状动脉粥样硬化、脑动脉粥样硬化及外周动脉粥样硬化)[11-12].动脉粥样硬化被视为其最严重的并发症，约占T2DM患者80%的死亡率[13-14].动脉粥样硬化是脂质代谢紊乱以及炎症因子、氧化应激产物等炎症反应中对血管内皮造成损伤的一系列病理过程.颈动脉粥样硬化是早期反映心、脑血管疾病的严重程度的重要临床指标，对研究分析颈动脉粥样硬化的影响因素、预防及治疗T2DM患者的大血管并发症具有重要的临床意义，通常将颈动脉内-中膜厚度(IMT)增厚作为颈动脉粥样硬化的早期客观指标.尿酸在脂质代谢、炎症反应过程均发挥着一定作用，高尿酸血症会促发炎症反应，加速炎症介质的释放，同时能够促进氧自由基的产生，并协助低密度脂蛋白修饰为氧化型低密度脂蛋白，多种氧化应激及炎症反应产物造成的内皮损伤又加重了动脉粥样硬化[15-16].同型半胱氨酸属于含硫氨基酸，通常情况下在健康人体中含量较少，为蛋氨酸和半胱氨酸在体内代谢过程中的重要中间产物，可引起动脉内-中膜厚度增加，参与颈动脉粥样硬化的发生发展过程[17-18].Hs-CRP是重要的急性期蛋白，在人体受损及产生炎症反应时血浆浓度急速升高.IL-6、IL-10均是单链蛋白，主要由单核细胞、淋巴细胞与巨噬细胞等合成及分泌，正常人体血管内几乎无表达，然而动脉粥样硬化斑块中检测出相应的mRNA及蛋白质，参与人体免疫功能调节.

本研究结果显示：T2DM患者血清中UA、HCY及IMT值均较健康体检人群升高；增厚组、斑块组患者与正常组比较，UA、HCY及IMT值均明显升高；斑块组患者UA、HCY及IMT值均高于增厚组，此结果进一步验证了IMT与动脉粥样硬化之间的关联，可作为评估大血管病变的客观指标.同时表明T2DM患者血清UA、HCY 两项指标水平高于正常人群，并且随着病变范围及严重程度增加而增高，本结果与既往的研究[19]结果一致.既往文献[19]报道了血清UA、HCY水平和IMT呈正相关，我们的Spearman相关性分析结果说明UA、HCY与IMT之间呈正相关，与既往研究较为一致.因此，UA、HCY表达水平可作为T2DM动脉粥样硬化形成过程中的影响因素，且与大血管病变严重程度相关.在相关血清炎症指标水平方面，既往研究[20-22]显示炎性指标与颈动脉粥样硬化的严重程度密切相关.本文结果提示T2DM患者血清中的hs-CRP、IL-6水平均显著高于健康人群，而IL-10水平则相反，差异均具有统计学意义；同时hs-CRP、IL-6值在T2DM 3组患者中具有逐渐增高趋势，即正常组<增厚组<斑块组；IL-10表达水平在T2DM 3组患者中具有逐渐降低趋势，即正常组>增厚组>斑块组，且增厚组及斑块组与正常组间的差异均具有统计学意义，增厚组与斑块组间差异亦具有统计学意义，说明hs-CRP、IL-6、IL-10在动脉粥样硬化斑块的形成中都具有至关重要的作用.我们的Spearman相关性分析结果显示：hs-CRP、IL-6与IMT之间呈正相关，而与IL-10之间呈负相关.说明T2DM患者的hs-CRP、IL-6的表达水平异常，并且随着病情的不断恶化而增高；然而IL-10的表达水平在血管病变早期较高且随着病变发展而降低，这与我们预想的较为一致.所以动态测定UA、HCY、IMT、hs-CRP、IL-6、IL-10指标的变化情况，可及时判断评估T2DM患者是否具有血管病变和发生趋势，早期给予积极预防及诊疗措施，从而降低T2DM并发症风险，提高生活质量.进一步对T2DM动脉粥样硬化斑块的形成具有统计学意义的上述影响因素进行Logistic回归分析，发现UA、HCY、hs-CRP、IL-6是导致T2DM患者颈动脉粥样硬化发生发展的独立危险因素，而IL-10为斑块发展过程中的保护因素，进一步说明UA、HCY、hs-CRP、IL-6表达水平对动脉粥样硬化斑块形成的作用较大，未来需行大样本随机前瞻性的临床研究来明确对UA、HCY、hs-CRP、IL-6的早期干预是否能够逆转或延缓斑块形成，亦需进一步验证IL-10的保护作用，并且开发针对T2DM相应的新型靶向药物.

综上所述，UA、HCY、IMT、hs-CRP、IL-6、IL-10可作为T2DM颈动脉粥样硬化性斑块形成的重要指标，其中UA、HCY、hs-CRP、IL-6与大血管病变关系较密切，可促进颈动脉粥样硬化的形成及发展，IL-10的作用则相反，对糖尿病大血管并发症的预防和治疗具有一定的临床意义，早期降低血清中上述指标表达水平可能对预防及延缓T2DM大血管病变有一定临床价值.