GDPT和CHOP方案一线治疗血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤的疗效与安全性

钱思宇,杨万秋,侯户婷,吴少璇,王泽元,尹美凤,陈清江,丁梦杰,董 萌,朱利楠,张明智,张旭东

1)郑州大学第一附属医院肿瘤科 郑州 450052 2)郑州大学第一附属医院河南省淋巴瘤诊疗中心 郑州 450052 3)新乡医学院第三附属医院肿瘤科 河南新乡453000

血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma,AITL)来源于B细胞生发中心的辅助T淋巴细胞，占T细胞淋巴瘤的15%～20%，占非霍奇金淋巴瘤的1%～2%，是一种较少见的淋巴组织恶性肿瘤[1]。AITL好发于中老年人，发病年龄为50～70岁，常见临床表现有发热、皮疹、全身淋巴结无痛性肿大和血中多克隆γ球蛋白增多等[2]。患者确诊时往往多属晚期，预后较差，中位生存时间约36个月，5 a生存率约35%，5 a无进展生存率为18%～25%[3]。目前AITL尚无标准的一线治疗方案，以蒽环类药物为基础的CHOP方案(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)是临床较为常用的一线治疗方案。2014年的一项前瞻性临床研究[4]结果显示，GDP方案联合沙利度胺治疗初治外周T细胞淋巴瘤疗效优于CHOP方案。AITL是外周T细胞淋巴瘤的亚型。本研究分析了CHOP和GDPT方案(吉西他滨、顺铂、地塞米松、沙利度胺)治疗AITL的疗效与安全性。

1 对象与方法

1.1临床资料收集郑州大学第一附属医院2011年1月至2019年6月经病理确诊且具有完整随访资料的AITL患者36例。其中采用GDPT方案治疗22例，CHOP方案治疗14例。患者均为初治者，均签署治疗知情同意书。

1.2治疗方法GDPT方案：吉西他滨800 mg/m2中心静脉滴注，第1、8天；顺铂75 mg/m2中心静脉滴注，分为3～4 d给药；地塞米松20 mg中心静脉滴注，第1～5天；沙利度胺200 mg/d，每晚睡前口服。CHOP方案：长春新碱1.4 mg/m2中心静脉滴注，第1天；环磷酰胺750 mg/m2中心静脉滴注，第1天；表柔比星60 mg/m2中心静脉滴注，第1天；泼尼松100 mg口服，第1～5天。每例患者至少完成2个周期的化疗，每2个周期通过影像学检查等进行1次疗效评价。

1.3疗效判断标准依据1999年版淋巴瘤Cheson标准判定疗效，分为完全缓解(CR)、未确认完全缓解(CRu)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及疾病进展(PD)。不良反应按照WHO毒副作用分级标准分为0～Ⅳ度。

1.4观察指标患者治疗前均进行血液学、影像学及骨髓穿刺检查以明确病情。血液学检查包括：血常规、肝功能、肾功能、生化常规、血清乳酸脱氢酶(LDH)水平、血浆β2 微球蛋白含量等。通过影像学及骨髓穿刺检查明确Ann Arbor分期、结外侵犯数目、IPI评分。

1.5随访随访方式有电话随诊访问或查询患者既往住院及门诊定期复查记录，截止时间为2019年9月1日。无进展生存(PFS)时间为从治疗开始至出现病情进展或任何原因而死亡或随访截止日期的时间；总生存(OS)时间为治疗开始至因任何原因死亡或随访截止日期的时间[5]。

1.6统计学处理采用SPSS 21.0进行统计学分析。两组年龄(≥60岁和<60岁)、性别、Ann Arbor分期、IPI评分、结外病变分布，有B症状患者比例，血清LDH水平升高患者比例，血浆β2 微球蛋白含量升高患者比例，不良反应发生情况的比较均采用精确概率法；两组疗效的比较采用秩和检验；采用Kaplan-Meier 法绘制两组的生存曲线并进行log-rank检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1两组AITL患者一般资料的比较见表1。两组患者年龄、性别、Ann Arbor分期、IPI评分、结外病变分布，有B症状患者比例，LDH水平升高患者比例，β2 微球蛋白含量升高患者比例等比较，差异均无统计学意义。

2.2治疗效果22例接受GDPT方案化疗，疗程2～8周期。14例接受CHOP方案化疗，疗程3～8周期。所有患者均依据最后一个治疗周期的影像学结果评价疗效。两组疗效差异无统计学意义(Z=1.528，P=0.127)，见表2。

2.3不良反应GDPT组化疗期间18例出现骨髓抑制，其中10例出现重度(Ⅲ～Ⅳ级)血液学不良反应，应用重组人粒细胞集落刺激因子、重组人血小板生成素等治疗后均恢复；5例出现消化道反应，给予对症支持治疗后逐渐缓解；1例出现下肢静脉血栓形成，给予活血、抗凝治疗后好转；2例出现皮疹，给予抗炎、抗过敏、止痒等对症处理后好转。CHOP组10例出现骨髓抑制，其中4例出现重度血液学不良反应，3例出现消化道反应，1例出现皮疹，给予同GDPT组的对症处理后好转；1例因心力衰竭合并感染死亡。两组均未发生肾功能异常。具体见表3。

表1 两组AITL患者一般资料的比较 例

表2 两组疗效的比较 例

表3 两组不良反应发生情况的比较 例

2.4预后GDPT组随访时间10～51个月，5例死亡，其中2例死于感染，3例死于肿瘤进展。CHOP组随访3～43个月，4例死亡，其中1例死于感染，1例死于心力衰竭合并感染，2例死于肿瘤进展。两组OS和PFS生存曲线差异无统计学意义(图1)。

图1 两组OS(上)和PFS(下)生存曲线

3 讨论

AITL是一种具有独特病理学特征的外周T细胞淋巴瘤，具体发病机制仍不明确。越来越多的研究[6]证实AITL起源于生发中心滤泡辅助T细胞，以T细胞、高内皮血管和滤泡树突状细胞(FDC)高度异常增生为主要病理特征。2017年修订的WHO淋巴瘤病理分类指南提出了一类新的T细胞淋巴瘤亚型，称为“血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤和其他滤泡辅助T细胞来源的淋巴瘤”，包括AITL、滤泡T细胞淋巴瘤及伴滤泡辅助T细胞表型的结内外周T细胞淋巴瘤。

美国临床肿瘤学会开展了一项包含来自全球22个医学中心的1 314例未经治疗的外周T细胞淋巴瘤或NK/T细胞淋巴瘤的研究，其中AITL患者243例(占18.5%)，5 a总生存率、无进展生存率分别为32%、18%[7]。AITL疾病早期临床表现不典型，疾病进展快，患者确诊时多属晚期；目前尚缺乏标准有效的治疗方案，最为常用的一线治疗方案为CHOP方案。国内数据[8-9]显示CHOP或类CHOP方案的客观有效率约为70%，患者中位生存时间小于3 a，晚期预后较差。本研究中Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期患者占80.6%。

我中心既往的前瞻性研究[4]结果显示吉西他滨单药治疗NK/T细胞淋巴瘤，客观缓解率(ORR)可达100%。吉西他滨可抑制核糖核苷酸还原酶活性，从而干扰嘧啶代谢，影响肿瘤细胞DNA的合成。多项研究[4]已证实吉西他滨和顺铂具有协同作用，两者联用不良反应并未明显增加。泼尼松具有诱导淋巴瘤细胞凋亡的作用[10-11]。目前GDP方案已被作为外周T细胞淋巴瘤的二线治疗方案在临床广泛应用[12]。沙利度胺是一种谷氨酸衍生物，可以通过阻断碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)及其他多个促进血管生长因子表达的信号途径，达到抑制肿瘤血管内皮细胞增殖的目的；此外沙利度胺可以通过抑制细胞迁移和黏附因子的表达，进一步减少新生血管的生成[13]。我中心2014年的一项研究[4]中，将GDP方案与沙利度胺联合用于治疗初治外周T细胞淋巴瘤，疗效优于CHOP方案。已有研究[14]证实，AITL中几种血管生成介质表达上调，VEGF过表达。我们推测由于沙利度胺的抗血管生成作用，GDPT方案针对AITL这一亚型的疗效可能优于整体外周T细胞淋巴瘤。

本研究结果显示，GDPT方案和CHOP方案一线治疗AITL，疗效和不良反应发生情况差异均无统计学意义。两种方案的不良反应主要为骨髓抑制，应用重组人粒细胞集落刺激因子、重组人血小板生成素等治疗后均恢复。GDPT组非血液学毒性发生率均较低，给予对症支持治疗后均能逐渐恢复正常，不影响后一周期的治疗，未发生治疗相关死亡；其中1例出现下肢静脉血栓形成，考虑为沙利度胺引起，给予活血、抗凝治疗后恢复正常。CHOP组中1例出现心力衰竭合并感染，治疗无效死亡；考虑与蒽环类药物有部分心脏毒性，且该患者年龄已76岁，基础情况较差有关。

总之，GDPT方案治疗AITL相较于CHOP方案，未能进一步改善预后，但还有待扩大样本量、延长随访时间进一步分析。AITL独特的病理学机制提示，许多新药物联合化疗的方案有可能取得较好疗效[15]，相关临床试验应继续开展。