Hp感染对原发胃弥漫大B细胞淋巴瘤治疗及预后的影响

葛菊蕊，孙振昌，张旭东，李兆明，南飞飞，于 慧，杜玉薪，万文娟，夏亚勤，张明智，付晓瑞

1)郑州大学第一附属医院肿瘤科 郑州 450052 2)郑州大学第一附属医院河南省淋巴瘤诊疗中心 郑州 450052

在非霍奇金淋巴瘤中，弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)是最常见的亚型之一,占非霍奇金淋巴瘤的30%～40%[1]，胃肠道是最常见受侵犯的结外部位[2]。近年来，国内幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp)感染率逐渐升高。Hp感染会导致局部胃黏膜萎缩、慢性浅表性胃炎,进一步发展可能形成胃癌，主要通过Notch、Wnt/β-catenin、Hedgehog 等信号通路[3-5]影响胃癌的发展过程。Hp感染引起的局部炎症反应与胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发生也密切相关[6]。相关报道[7]提示Hp感染影响胃淋巴瘤患者的预后。我们对河南省淋巴瘤诊疗中心收治的42例原发胃DLBCL患者的临床资料进行回顾性分析，探讨Hp感染对其治疗及预后的影响。

1 对象与方法

1.1一般资料收集河南省淋巴瘤诊疗中心2013年1月至2016年6月收治的原发胃DLBCL患者的临床资料。病例纳排标准：符合胃肠道淋巴瘤诊断标准[8]； HIV阴性；年龄小于80岁；随访资料完整。排除自身免疫性疾病及心肝肾等重要脏器严重损害者。按上述标准共选取42例，均经过CT或PET-CT明确病灶及侵犯部位并进行临床分期，依据WHO淋巴瘤诊断标准确诊。42例中，男21例,女21例，男女比例为1∶1;年龄25～77岁，≥60岁15例；依据Lugano分期系统，Ⅰ期12(28.6%)例，Ⅱ期11(26.2%)例，ⅡE期11(26.2%)例，Ⅳ期8(19.0%)例；有B症状9(21.4%)例；IPI评分≥2分15(35.7%)例；血清LDH水平升高14(33.3%)例；24(57.1%)例出现胃溃疡，表现为腹痛、上腹部不适。

1.2病变组织中C-MYC、Bcl-2、Bcl-6蛋白表达的检测取患者胃淋巴瘤病变组织活检标本，由郑州大学第一附属医院病理科采用免疫组化方法检测C-MYC、Bcl-2、Bcl-6蛋白的表达。Bcl-2蛋白阳性信号定位于细胞质，Bcl-6阳性信号定位于细胞核；以Bcl-2或Bcl-6阳性细胞比例≥30%为阳性。C-MYC阳性信号定位于细胞核，以C-MYC阳性细胞比例≥40%为阳性[9-10]。

1.3Hp检测方法采用放射性C元素标记的尿素呼气实验检测Hp。

1.4治疗及疗效评价42例均经规范化抗肿瘤治疗。序贯局部放疗9例：累计照射剂量36 Gy，分20次进行。蒽环类(CHOP、EPOCH)化疗方案39例，非蒽环类(ESHAP)化疗方案3例；29例联用利妥昔单抗，13例未使用；21 d为1个周期。Hp阳性患者均接受根治性抗Hp治疗：克拉霉素缓释片0.5 g/次，2次/d；阿莫西林胶囊1.0 g/次，2次/d；奥美拉唑肠溶胶囊20 mg/次，2次/d；复方甘铋镁片2片/次，2次/d；用药14 d。停药1个月后复查Hp，若阴性则定期复查，若仍阳性则继续口服药物治疗。治疗2、4、6周期后进行CT、MRI、PET-CT等检查。骨髓侵犯者，每次疗效评价均复查骨髓穿刺细胞学和活组织检查。根据Lugano标准判定疗效，分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response,PR)、稳定(stable disease,SD)和进展/复发(progressive disease,PD)。

1.5随访以来院规律复查或电话方式进行随访。出院后第1年,每3个月复查1次，共4次；随后每半年复查1次，共2次；以后每1～2 a复查1次。记录患者的影像学检查结果及Hp检测结果。随访截止日期为2019年8月。无进展生存(PFS)时间指从第一次开始抗肿瘤治疗至疾病进展/复发或随访结束的时间。总生存(OS)时间指从确诊至死亡或随访结束的时间。

1.6统计学处理采用SPSS 21.0进行统计学分析。Hp阴性和阳性患者临床特征、病理特征的比较采用χ2检验或精确概率法；采用Kaplan-Meier法绘制不同组别患者的生存曲线并进行log-rank检验；采用Cox比例风险回归模型筛选预后影响因素。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1Hp阴性和阳性患者临床特征的比较Hp阳性17例，阴性25例。与Hp阴性组相比，Hp阳性组Ⅰ+Ⅱ期患者比例高，血清LDH水平升高患者比例低；两组患者年龄、性别构成，是否有溃疡，是否出现B症状，治疗方案，IPI评分等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

Hp阳性组经过6周期的规范化抗肿瘤治疗，13(76.5%)例达完全缓解(CR)，Hp阴性组CR率为40.0%，Hp阳性组CR率高于阴性组(χ2=5.433，P=0.020)。9例选择序贯局部放疗，Hp阳性组3/4达到CR，Hp阴性组1/5达到CR，两组差异无统计学意义(P=0.206)。

表1 Hp阴性和阳性患者临床特征的比较 例

*：校正χ2

2.2Hp阴性和阳性患者C-MYC、Bcl-2、Bcl-6蛋白表达的比较Hp阳性组C-MYC及Bcl-2蛋白阳性率低于阴性组，两组Bcl-6蛋白表达差异无统计学意义，见表2。

表2 两组患者C-MYC、Bcl-2和Bcl-6蛋白表达的比较

2.3Hp阴性和阳性患者预后的比较两组生存曲线见图1，Hp阳性组预后好于Hp阴性组。

图1 Hp阴性和阳性患者的PFS(上)和OS(下)生存曲线

2.4预后影响因素分析单因素Cox回归分析结果见表3。将单因素分析的变量纳入多因素分析，采用逐步法，Cox回归分析结果见表4。结果提示Hp感染状态影响原发胃DLBCL的预后。

表3 原发胃DLBCL预后影响因素的单因素Cox分析

表4 原发胃DLBCL预后影响因素的多因素Cox分析

3 讨论

Hp是一种螺旋形革兰阴性杆菌，微需氧，对生长条件的要求极为严苛，在人体胃内的酸性环境中可以依靠自身分泌的尿素酶中和局部酸性物质，并将鞭毛植入胃黏膜深层，在胃内定植[11]。研究[12]表明Hp可通过诱导局部炎症反应，引起自身免疫功能紊乱，参与胃黏膜相关边缘区淋巴瘤的发生。本文探讨了Hp感染对原发胃DLBCL化疗敏感性及预后的影响。

既往一些研究探讨了Hp感染与胃黏膜相关淋巴瘤的关系。一项来自德国的研究[13]显示：8例高级别胃黏膜相关淋巴瘤患者经过Hp根治疗法，7例获得了CR。随后的一项研究[14]显示，经过有效抗Hp治疗，胃黏膜相关淋巴瘤组织中大细胞很快消失，肿块迅速减少。由此可见，对于Hp阳性的胃黏膜相关淋巴瘤，抗Hp治疗是关键措施之一。本研究中，Hp阳性组Ⅰ+Ⅱ期患者比例高；经过初始6周期治疗，CR率较高，说明Hp感染的患者对化疗更敏感；其预后也显著优于未感染者。Hp感染改善原发胃DLBCL患者结局的可能原因是:Hp可以将其毒素相关基因A(cytotoxin-associated gene A，CagA)蛋白转移至上皮细胞和B淋巴细胞中，并促使其在恶性B淋巴瘤细胞中表达，与恶性细胞的免疫交叉反应导致Hp阳性患者对化疗更为敏感[15-16]。本研究结果还显示，Hp阳性患者病变组织中C-MYC及Bcl-2蛋白表达水平低于阴性患者。研究[17]表明，C-MYC及Bcl-2蛋白表达是DLBCL预后影响因素。C-MYC重排可导致DLBCL预后不良。Bcl-2可抑制细胞凋亡并促进细胞增殖，还可以增强其他致癌基因的作用，促进淋巴瘤细胞的生长并促进肿瘤细胞对化疗药物的抵抗性[18]。

尽管淋巴瘤的治疗以化疗为主，尤其免疫靶向治疗的加入使该类人群的疗效得到了大大的改善，但放疗在部分患者中仍起着不可或缺的作用。研究[19]显示，化疗联合放疗可显著改善局部大包块淋巴瘤患者的预后。在前利妥昔单抗时代，放疗可使局限期胃肠道DLBCL患者获益[20]。化疗联合放疗可提高患者生存率，特别是对有大包块及骨髓受累的患者，即使经过多药治疗后，放疗仍可改善其预后[21]。本研究结果显示，无论Hp感染状态如何，患者接受放化疗联合方案均无明显生存获益，疗效劣于既往临床研究结果。分析原因可能与本次研究中样本量过少有一定关系。因此，关于原发胃DLBCL的放疗效果仍需扩大样本量进一步研究。

综上所述，Hp阳性的DLBCL患者对化疗更为敏感，预后较好，患者可从根治性Hp疗法中获益； 该研究对原发胃DLBCL的治疗具有积极的指导意义。