长期服用非典型抗精神病药对患者体重指数和胰岛素抵抗的影响

沈晓华 陈志根 何婉仪

1.广州市民政局精神病院五区，广东广州 510430；2.广州市惠爱医院江村分院十四区，广东广州 510000

精神障碍指的是大脑机能活动发生紊乱，导致认知、情感、行为和意志等精神活动不同程度障碍的总称。我国精神障碍患病率逾17.50%，并呈逐年上升趋势[1]。肥胖和胰岛素抵抗的现象或体征在精神病患者中普遍存在[2-3]。肥胖和胰岛素抵抗增加了精神病患者罹患代谢性疾病和心血管疾病的风险，因此，严重限制了非典型抗精神病药在临床上的应用[4-7]。非典型抗精神病药是临床治疗多种精神障碍的一线用药，现在此类问题已引起医学界及学术界的广泛关注[8-9]。肥胖和胰岛素抵抗可能与精神病患者长期服用非典型抗精神病药有关，长期服用非典型抗精神病药对患者体重指数和胰岛素抵抗的影响尚需前瞻性研究进一步明确。为此，我院开展本研究，旨在探讨长期服用非典型抗精神病药对患者体重指数和胰岛素低抗的影响，为临床应用非典型抗精神病药提高科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月～2018年10月我院收治男性精神分裂症患者60例作为研究对象，其中年龄23～63岁，平均（41.7±5.1）岁；病程1～8年，平均（3.49±1.95）年。

1.2 病例入选标准

1.2.1 诊断标准 参照第10次修订本《疾病和有关健康问题的国际统计分类》（ICD-10）[10]。

1.2.2 纳入标准 患者或其监护人签署知情同意书；入选前未接受过非典型抗精神病药治疗；近期未参加过其他临床研究。

表1 两组基线期与治疗后6个月体形指标与实验室指标比较（± s）

表1 两组基线期与治疗后6个月体形指标与实验室指标比较（± s）

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1.2.3 排除标准 癫痫；单纯性肥胖；胰岛素抵抗；肝肾功能不全；甲状腺功能减退；近两周的体重波动＜1kg；研究者认为不宜纳入试验的任何情况。

1.2.4 其他标准 符合脱落、剔除、终止、中止和退出标准。

1.3 治疗方法

给予25例患者氯氮平片（恩华药业股份有限 公 司，H32022963）25mg，口 服，1次/d；15例患者给予奥氮平片（常州华生制药有限公司，H20030512）口服，1次/d；20例患者给予利培酮片（重庆华曦药业股份有限公司，H20070078）2mg。

1.4 观察指标与方法

采用人口学调查表患者一般资料，包括年龄、姓名、性别、民族及住址等人口学参数；基线期与治疗后6个月测量患者身高及体重等体形指标，用公式[体重/身高2（kg/m2）]计算体重指数（body mass index，BMI），BMI值越大提示机体的肥胖程度越严高；基线期与治疗后6个月组织患者进行葡萄糖耐量试验，收集稳态模型下的胰岛素抵抗指 数（homeostasis model assessment，HOMA-IR）、空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）等实验室指标，用 公 式[ FINS（μU/mL）×FBS（mmol/L）/22.5]计算HOMA-IR，HOMA-IR值越大提示机体的胰岛素抵抗程度越严高；基线期与治疗后6个月测量患者总胆固醇（cholesterol total，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL）及高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL）等实验室指标。

1.5 统计学方法

所有数据均经 SPSS20.0统计学软件进行处理。计量资料若呈正态分布，采用独立样本t检验，以（±s）的形式表示；计数资料采用配对资料χ2检验，以[n（%）]的形式表示；检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 试验完成情况

本研究患者无一例剔除、脱落。因此，60例纳入全分析集（full analysis set，FAS），60例纳入符合方案集（per protocol set，PPS）。

2.2 两组基线期与治疗后6个月体形指标与实验室指标比较

治疗后6个月，患者BMI、FBS、TC、TG 及LDL水平显著高于基线期水平，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后6个月，患者HDL显著低于基线期水平，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.3 两组基线期与治疗后6个月HOMA-IR及FINS比较

治疗后6个月，患者HOMA-IR及FINS水平显著高于基线期水平，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组基线期与治疗后6个月HOMA-IR及FINS比较（± s）

表2 两组基线期与治疗后6个月HOMA-IR及FINS比较（± s）

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3 讨论

非典型抗精神病药一般是指第二代抗精神病药，包括氯氮平、喹硫平、奥氮平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮等药物。非典型抗精神病药之间具有相似的作用机制和药物代谢动力学的背景，复习文献，笔者发现长期服用非典型抗精神病药主要从4个方面导致了患者体重指数增加和胰岛素抵抗，分别是：（1）长期服用非典型抗精神病药刺激了内脏白色脂肪组织的脂肪分化，引起脂代谢紊乱，最终导致体重指数增加[11-12]。（2）非典型抗精神病药对多巴胺受体和五羟色胺受体的阻断作用刺激了食物的摄取机制，长期服用非典型抗精神病药引起药源性肥胖[13]。（3）长期服用非典型抗精神病药引起胰岛素受体底物-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）的丝氨酸磷酸化增加，IRS-1的酪氨酸磷酸化减低，使磷脂酞肌醇3激酶和蛋白激酶B途径磷酸化，进而抑制糖原合成及葡萄糖摄取和引起葡糖异生，最终导致胰岛素抵抗[14]。（4）胰岛素抵抗与肥胖存在协同作用，胰岛素抵抗导致导致机体摄取的葡萄糖减少，引起脂肪细胞代偿性分解，进一步加剧糖脂代谢紊乱导致体重指数增加；体重指数增加引起脂肪-胰岛素轴失衡又进一步加剧胰岛素抵抗[15]。（5）非典型抗精神病药引起脂肪-胰岛素轴失衡，游离脂肪酸可导致患者机体骨骼肌胰岛素抵抗，骨骼肌内的游离脂肪酸发生氧化障碍、脂类发生沉积，导致IRS-1活性降低。

为了客观地验证本研究长期服用非典型抗精神病药对患者体重指数和胰岛素抵抗的影响，采用独立样本t检验比较了基线期与治疗后6个月体形指标与实验室指标的变化。结果显示，治疗后6个月，患者BMI高于基线期水平，在统计学上有意义。提示，长期服用非典型抗精神病药导致了患者体重指数增加和胰岛素抵抗。同时，本研究结果显示，治疗后，患者FBS、TC、TG、HOMA-IR及FINS比基线期水平高，患者HDL比基线期水平低，有统计学意义。提示，长期服用非典型抗精神病药导致了患者糖脂代谢紊乱，为非典型抗精神病药致精神分裂症患者糖脂代谢的机制研究提供依据，也为临床精神分裂症患者的合理用药提供参考。

综上所述，本研究探讨了长期服用非典型抗精神病药对患者体重指数和胰岛素抵抗的影响。