替诺福韦和恩替卡韦对老年慢性乙肝病人的抗病毒疗效及对肾功能的影响

刘娜 张绍峰

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的并通过血液等途径传播的一种慢性肝脏疾病。 CHB 临床表现多样，部分病人可进展为肝硬化，少数发展为肝癌导致病人死亡。 我国的老年肝病病人以病毒性肝炎为主，而其中超过50%的病人为CHB 或乙型肝炎肝硬化。 核苷(酸)类似物(nucleoside analogues，NAs)作为抑制HBV 复制的口服药物因其高效性及便利性现已被广泛应用于临床。美国肝病研究学会(AASLD)推荐替诺福韦(TDF)和恩替卡韦(ETV)作为CHB 抗病毒治疗的一线药物［1］。2013 年TDF 作为治疗HBV 感染的药物在国内批准上市，2014 年被批准用于青少年(12 岁以上)及成人CHB 的治疗，其耐药屏障高、HBV 抑制作用强，相较于其他NAs 耐药的挽救治疗仍有较好的疗效［2］。 口服抗病毒药物在人体内均通过肾脏代谢［3］，而大于60 岁的老年病人使用TDF 对肾脏影响的相关报道较少。本研究回顾性分析使用TDF 或ETV 老年病人的临床资料，比较两者治疗老年CHB 的疗效及其对肾功能的影响，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集本院2014 ～2018 年诊治的50例CHB 病人的临床资料，男33 例，女17 例。 纳入标准：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015 年版)》［4］诊治标准；(2)年龄60 ～70 岁；(3)NAs 初始治疗或使用拉米夫定(LAM)等出现病毒学突破转而换用TDF或ETV 的病人；(4)规律单药使用TDF 或ETV 时间≥2 年。 排除标准：(1)重叠感染其他肝炎病毒或免疫缺陷病毒(HIV)者；(2)有其他肝损害原因，如嗜酒、自身免疫性疾病等；(3)合并慢性肾功能不全(CKD)或肾脏相关疾病；(4)合并恶性肿瘤等严重器质性疾病。按病人使用的抗病毒药物分为TDF 组(300 mg/d)22例和ETV 组(0.5 mg/d)28 例。

1.2 方法 (1)比较2 组病人治疗前的社会学资料及乙型肝炎E 抗原(HBeAg)、HBV DNA、肾功能等数据。 (2)比较2 组病人治疗3、6、12、18、24 个月时病毒学应答(HBV DNA ＜500 IU/mL) 比例及血清肌酐(serum creatitine， SCr)、估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、视黄醇结合蛋白(retinol-binding protein，RBP)等指标水平变化情况。 生化指标由我院检验科采用罗氏全自动分析仪测定；HBV DNA 定量分析由我院肝病研究室采用PCR 荧光探针法测定；eGFR 采用全国eGFR 课题协作组提出的肾脏病改良简化MDRD 公式计算：eGFR［mL/(min·1.73 m2)］＝186×［SCr(μmol/L)/88.4］－1.154×［年龄(岁)］－0.203×(女性×0.742)×(中国人×1.233)［5］。

1.3 统计学分析 采用SPSS 19.0 进行数据分析处理，计量资料以均数±标准差()表示，重复测量数据比较采用重复测量方差分析，2 组间比较采用独立样本t 检验；计数资料以例数(n)表示，组间比较采用χ2检验。 以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组基线资料比较 2 组病人的人口学资料、HBeAg 阳性率、HBV DNA 水平及各项肾功能指标比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。 见表1。

表1 2 组基线资料比较

项目 TDF 组（n＝22） ETV 组（n＝28）年龄（岁） 64.6±2.4 65.6±2.6男性（n，%） 13（59.1） 18（64.3）HBeAg 阳性（n，%） 14（63.6） 21（75.0）HBV DNA（lgIU/mL） 5.54±0.85 5.87±0.92 SCr（μmol/L） 69.28±15.93 72.68±17.67 eGFR［mL/（min·1.73 m2）］ 102.98±20.49 104.41±23.01 β2-MG（mg/L） 2.37±0.61 2.25±0.69 RBP（mg/L） 34.81±11.84 32.33±10.55

2.2 2 组治疗过程中HBV DNA 阴转率比较 2 组病人在使用TDF 或ETV 治疗后，均出现了较好的病毒学应答。 治疗过程中2 组各时点HBV DNA 阴转率比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，见图1。 2 组病人在治疗24 个月时均未出现病毒学突破。

图1 2 组病人治疗不同时间点HBV DNA 转阴率比较

2.3 2 组病人治疗过程中肾功能指标水平比较 治疗过程中，2 组各时点的SCr、eGFR 水平差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表2、3；治疗18、24 个月时，TDF组病人的β2-MG 水平明显高于ETV 组，差异有统计学意义(P ＜0.05)，见表4；治疗24 个月时，TDF 组的RBP 水平显著高于ETV 组，差异有统计学意义(P ＜0.05)，见表5。

表2 2 组病人治疗过程中SCr 水平比较(，μmol/L)

表2 2 组病人治疗过程中SCr 水平比较(，μmol/L)

组别 3 个月 6 个月 12 个月 18 个月 24 个月TDF 组（n＝22） 70.94±16.91 71.35±15.72 72.92±16.14 71.11±17.18 72.20±16.57 ETV 组（n＝28） 71.76±17.23 73.19±16.89 72.65±17.01 73.37±17.63 73.59±17.32

表3 2 组病人治疗过程中eGRF 水平比较［，mL/(min·1.73 m2)］

表3 2 组病人治疗过程中eGRF 水平比较［，mL/(min·1.73 m2)］

组别 3 个月 6 个月 12 个月 18 个月 24 个月TDF 组（n＝22） 103.58±18.77 102.34±20.16 102.79±19.41 101.67±20.78 99.52±21.46 ETV 组（n＝28） 105.23±19.43 104.29±19.72 105.85±21.35 107.48±22.63 106.71±23.07

表4 2 组病人治疗过程中β2-MG 水平比较(，mg/L)

表4 2 组病人治疗过程中β2-MG 水平比较(，mg/L)

注：与TDF 组比较，*P＜0.05

组别 3 个月 6 个月 12 个月 18 个月 24 个月TDF 组（n＝22） 2.51±0.58 2.47±0.60 2.64±0.63 2.83±0.62 2.87±0.67 ETV 组（n＝28） 2.33±0.63 2.42±0.68 2.39±0.65 2.44±0.67* 2.49±0.71*

表5 2 组病人治疗过程中RBP 水平比较(，mg/L)

表5 2 组病人治疗过程中RBP 水平比较(，mg/L)

注：与TDF 组比较，*P＜0.05

组别 3 个月 6 个月 12 个月 18 个月 24 个月TDF 组（n＝22） 35.82±11.15 35.27±10.87 37.31±12.23 38.86±11.72 40.87±12.93 ETV 组（n＝28） 34.19±11.67 34.86±12.41 35.70±13.35 36.27±11.78 35.43±13.04*

3 讨论

目前NAs 已广泛应用于临床，不但具有高效抑制HBV DNA 复制、降低病毒载量的能力，还有改善肝组织病变、逆转肝脏纤维化、降低肝癌发病率的作用，且耐受性良好，使用方便，已成为CHB 治疗的主要药物。NAs 虽然能快速抑制HBV 病毒复制，但无法清除整合在肝细胞核内的共价、闭合、环状DNA(cccDNA)，故需要长期口服，因此NAs 的安全性及基因型耐药值得关注。 2015 年CHB 防治指南更新，对NAs 的选择，建议初治时优先推荐ETV 和TDF［4］。 NAs 在人体内均通过肾脏进行代谢。 曾有研究报道，HIV 感染者应用TDF 的过程中出现SCr 升高、乳酸酸中毒、血磷降低、急性肾衰竭、骨损害等临床表现［6］。 动物研究发现，应用TDF 后的大鼠肾近曲小管肿胀，上皮细胞变性或刷状缘脱落，线粒体DNA 数量减少，细胞色素C 氧化酶表达受损，表明TDF 可引起特异性的肾毒性反应［7］。 但临床上发现，对于无基础肾脏疾病或肾功能不全的CHB 病人来说，TDF 导致肾功能损害的概率很低，且停用药物后肾功能损害可逆转，而ETV 对肾功能的损害至今仍鲜有报道［8-9］。

临床上评估肾功能一般首先关注SCr，但多种外在因素(如饥饿、消瘦、腹水等)可影响SCr 的水平。改良的MDRD 公式不仅基于SCr 和年龄，还添加了我国的种族系数，适合国人，以MDRD 公式计算的eGFR是评价早期肾功能的一项重要指标。 β2-MG 可以自由通过肾小球滤过膜，绝大部分被肾小管重吸收降解，早期肾功能受损时，β2-MG 浓度升高，因此β2-MG 是一种比较灵敏地反映肾损伤的指标［10］。 RBP 可经肾小球自由滤过，大部分由近端小管重吸收，当肾小球滤过功能受损时，血中RBP 含量明显升高，故可用于早期肾功能检测［11］。

本研究比较了使用TDF 和ETV 的老年CHB 病人在治疗期间肾功能的变化。 研究结果表明，在治疗过程中，2 组病人的eGFR 水平有下降趋势，RBP 及β2-MG 水平有增高趋势，反映出长期使用这两种药物可能会对部分病人的肾功能有影响，但均未出现严重的肾功能损害。 在长达两年的治疗随访中，TDF 组的病人随治疗时间延长，其eGFR 有下降趋势；在治疗18、24 个月时，TDF 组的β2-MG 水平增高更明显；在治疗24 个月时，TDF 组的RBP 水平增高更明显。 提示使用TDF 的病人肾功能异常可能出现得更早。 随着治疗时间的延长及病人年龄的增长，继续使用TDF 是否会出现严重的肾损害还需后续长期的随访和观察。

肾小球滤过率随年龄增长而呈逐渐下降趋势，对于老年人，选择抗病毒方案时需同时考虑药物对肾功能的影响。 相较于ETV，TDF 开始用于治疗CHB 病人的时间较短，使用人数较少，耐药屏障高，如使用其他NAs 药物发生病毒学突破，可以转向TDF 作为挽救治疗，因此TDF 具有独特的临床优势［12］。 但TDF 对肾脏的不良反应，使其在临床上的应用具有一定的局限性。 本研究表明，在服用TDF 近两年的时间里，病人才开始出现早期的肾功能改变，提示TDF 的使用不应为年龄所限制，应更多考虑其临床治疗价值。 对于老年CHB 病人，如伴有肾功能不全或严重骨质疏松等情况，则应尽可能避免使用TDF，或转为使用替诺福韦艾拉酚胺(TAF)［13］。 长期使用TDF 的老年病人，应密切关注其肾功能，这样既可以确保抗病毒的疗效，亦可及时预防不良反应。