合肥地区新型冠状病毒肺炎病人预后影响因素分析

周俊岭 段文韬 韩华 章琦 喻芳 赵玲 叶超群 张英 卜晓宇 汪桂林 杨帆 张绪富 鞠振宇 马礼坤

2019 年12 月以来，湖北省武汉市出现了多例不明原因肺炎病人，其后迅速波及我国多个省市及其他国家［1］。 2020 年1 月7 日，经专家分离鉴定，其病原菌确认为一种新型冠状病毒。 2020 年2 月11 日，WHO 宣布将新型冠状病毒感染的肺炎命名为“COVID-19”。 新型冠状病毒属于β 属冠状病毒，其基因特征与SARS 相关冠状病毒(SARSr-CoV)和中东呼吸综合征相关冠状病毒(MERSr-CoV)有明显区别，与蝙蝠SARS 样冠状病毒(bat-SL-CoVZC45)同源性达85%以上。 此次新型冠状病毒感染的病人发病以发热、干咳、乏力为主要表现，少数病人伴有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛、腹泻等症状，重症病人多在发病1 周后出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)甚至多器官功能衰竭(MOF)等危重情况，且该病毒具有潜伏期长、传染性强、传播途径多样等特点［2-3］。 目前病毒的宿主未知，所见的传染源主要是新型冠状病毒感染的病人，无症状感染者也可能成为传染源［4］。

已有研究表明，细胞因子风暴与包括SARS、禽流感在内的多种感染性疾病的恶化有关［5］，目前许多COVID-19 病人的临床资料也提示细胞因子风暴是病人病情加重的重要机制。 因此，我们对合肥地区72 例COVID-19 病人的临床资料进行统计分析，研究年龄与炎症因素对老年COVID-19 病人由轻症向重症及危重症发展以及预后和转归的影响，以期为老年COVID-19病人特别是重症病人探寻有效的治疗方法。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选择2020 年1 月21 日至2 月6 日中国科学技术大学附属第一医院感染病院收治的72例诊断为COVID-19 的病人作为本次研究对象。 其中男43 例，女29 例；年龄5～91 岁，中位年龄为47 岁；有湖北或者武汉旅居史29 例，有与COVID-19 病人或疑似者接触史19 例，无接触史和湖北旅居史24 例。 诊断标准按照国家新型冠状病毒肺炎诊断标准：(1)实时荧光RT-PCR 检测新型冠状病毒核酸阳性；(2)病毒基因测序，与已知的新型冠状病毒高度同源。

1.2 研究方法 病人随访日期截至2020 年2 月20日，收集病人的基本资料包括个人基本信息、个人史、既往史、用药史，并收集病人入院时血常规、尿常规、血生化、病毒核酸检测等相关病例资料。 采集病人血清标本，采用魏氏法检测红细胞沉降率(ESR)，免疫乳胶增强比浊法检测CRP，罗氏电化学发光法检测IL-6，免疫荧光法检测降钙素原(PCT)水平。 将确诊病例按照年龄、性别、病情轻重等进行分层分析：(1)根据病人的年龄将其分为低年龄组(年龄5 ～30 岁)15 例，中年龄组(年龄30 ～60 岁)44 例，高年龄组(年龄60 ～91 岁)13例。 (2)根据新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)，将入院后符合下列任意一项的病人统计为重症病人：①呼吸窘迫，呼吸频率(RR)≥30 次/min；②静息状态下，指氧饱和度≤93%；③PaO2/吸氧浓度(FiO2)≤300 mmHg(1 mmHg ＝0.133kPa)。 而临床症状轻微，影像学未见肺炎表现者统计为轻症病人。

1.3 治愈及出院标准 (1)体温恢复正常≥3 d；(2)呼吸道症状明显好转；(3)肺部影像学显示急性渗出性病变明显改善；(4)连续2 次呼吸道标本核酸检测阴性(采样时间至少间隔1 d)。

1.4 统计学分析 使用Excel 录入数据，采用GraphPad Prism 8 软件进行数据整理和分析。 计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验；由于计量资料呈非正态分布，组间比较采用非参数检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同年龄段病人的临床数据分析 高年龄组治愈者住院的中位时间为19 d，中、低年龄组治愈者住院的中位时间均为13 d。 3 组病人性别比例差异无统计学意义(P＞0.05)。 高年龄组的治愈者比例显著低于中、低年龄组，重症病人及有基础疾病的病人比例显著高于中、低年龄组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。 高年龄组的CRP、IL-6 水平显著高于中、低年龄组，PCT 水平显著高于中年龄组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；而高年龄组的ESR 水平与中、低年龄组相比，差异无统计学意义(P＞0.05)，见图1。

表1 不同年龄段病人的基本情况(n，%)

2.2 轻症病人与重症病人的临床数据分析 重症病人的CRP、IL-6 水平显著高于轻症病人，差异有统计学意义(P＜0.05)；而两者ESR、PCT 水平差异无统计学意义(P＞0.05)，见图2。

图1 不同年龄段病人的炎症指标比较

图2 轻症病人与重症病人的炎症对比

2.3 中药方剂的使用情况及对病人的治疗效果 数据显示，连花清瘟胶囊是当地医院使用最多的中成药制剂(58.33%)。 在所有服用连花清瘟胶囊的病人中，治愈者占比75%，且目前尚无死亡病例出现。

3 讨论

人体在抵抗病毒感染的过程中，特异性免疫和非特异性免疫密切配合，产生免疫保护作用。 特异性免疫包括先天免疫反应和获得性免疫反应，可以针对性地对病毒及被病毒感染的细胞进行杀伤。 非特异性先天免疫在感染即刻便可发生，并全程参与病毒清除，但因为作用机制的非特异性，病毒清除效率低下。 非特异性先天免疫一方面通过分泌大量活性介质和炎性因子非特异性杀伤病毒的感染细胞和附近正常细胞，造成组织二次损伤；另一方面又可以通过清除坏死细胞并启动凝血系统和激活成纤维细胞来限制病毒在机体内的进一步扩散［6-8］。 然而机体特异性免疫反应才是完成病毒清除的关键因素［9］。 如果机体不能在病毒入侵后产生足够强的特异性免疫反应来有效清除病毒，机体就会不断加强非特异性炎症反应低效地清除病毒，这不但使病毒不能被有效清除反而会加重感染、组织大面积缺血缺氧乃至坏死，最终导致非特异性炎症反应失控，引发细胞因子风暴［10］。

3.1 新型冠状病毒的发生发展可能与年龄相关 目前研究表明，COVID-19 人群普遍易感，本次研究结果也显示不同年龄段人群均出现了感染者。 但是本研究还发现，高龄治愈者住院的中位时间更长，且随着年龄的增加，该病的治愈者比例在不断下降，而有基础疾病及重症病人的比例在逐渐升高。 其他研究报道也指出：在确诊的病人中，重症肺炎病人的比例为25.5%，其年龄较大，从发病到确诊的中位时间更长［11］。 这表明年龄可能与新型冠状病毒的发生及发展相关。

3.2 年龄及非特异性炎症反应过度可能是诱发病人病症加重的关键原因 IL-6 和CRP 是临床上常用于评估机体炎症反应状态的血清标志物。 本次研究结果显示，重症病人的血清IL-6、CRP 水平明显高于轻症病人，进一步佐证了之前关于细胞因子风暴是影响COVID-19 发生发展以及转归预后的关键环节的猜想。同时，高年龄组病人的IL-6、CRP 水平明显高于中、低龄组病人，且老年病人中重症病人及有基础疾病的病人比例较大，这进一步提示我们，高龄及伴有基础疾病的病人由于机体免疫机能退化，无法完成或需要长时间的诱导才能发展出有效的特异性免疫反应，因此，感染后较长时间内只能依靠不断加强非特异性炎症反应来抵抗病毒侵袭和扩散，导致引发细胞因子风暴的风险更大，重症出现早，治愈难度加大［13］。 ESR 可反映某些疾病的发展和预后情况。 PCT 是一种蛋白质，当机体发生严重细菌、真菌、寄生虫感染以及脓毒症和多脏器功能衰竭时，PCT 水平会升高；而发生自身免疫、过敏和病毒感染时，PCT 水平不会升高。 检测ESR 和PCT 也可为临床诊断及治疗提供指导意义。 本次研究的不足之处在于收集的70 余名病人中，重症病人的人数相对较少，因而只能反映趋势，不能更加精准地体现轻症与重症病人之间的精确差异。

3.3 增加中药治疗可能对病人的康复有积极的作用 由于本次COVID-19 为突发新型肺炎疫情，尚无特效药物治疗，对应的靶点药物还在实验开发阶段。目前临床上用于治疗COVID-19 病人的方案分为以下几种：(1)提高特异性免疫反应，包括回输康复者血清等；(2)减轻非特异性免疫反应；(3)抗病毒治疗；(4)中医药治疗，如清肺排毒汤、肺炎1 号、连花清瘟胶囊等。 因为无特效药，目前的治疗原则依旧为在对症治疗的基础上，积极防治并发症，治疗基础疾病，预防继发感染，及时进行器官功能支持，同时辅助中药治疗，保证病人身体状态［4］。

COVID-19 在中医中被认为属“湿疫”，是感受湿毒邪气而发病。 连花清瘟胶囊主要的中药成分为板蓝根、连翘、黄芩、金银花，有清热解毒的功效。 而且在所有服用了连花清瘟胶囊的病人中，治愈者比例达到了75%，且目前尚未出现死亡病例，说明中药治疗对新型冠状病毒感染病人的康复可能有着积极的作用。

目前，新型冠状病毒引发的肺炎已被WHO 列入国际突发卫生公共事件，对重症、危重症病人的治疗是当前疫情防控任务的一大难题［14］。 本研究从年龄与炎症因子的角度出发，可能对探索新型冠状病毒有效的治疗手段有所推动。